Biogerontología

Las teorías del desgaste corporal en el envejecimiento comenzaron a introducirse ya en el siglo XIX. Sugieren que, a medida que un individuo envejece, partes del cuerpo como las células y los órganos se desgastan por el uso continuo. El desgaste del cuerpo puede atribuirse a causas internas o externas que, con el tiempo, conducen a una acumulación de daños que supera la capacidad de reparación. Debido a estos daños internos y externos, las células pierden su capacidad de regeneración, lo que finalmente conduce al agotamiento mecánico y químico. Algunos daños incluyen sustancias químicas en el aire, los alimentos o el humo. Otros daños pueden ser virus, traumatismos, radicales libres, reticulación y altas temperaturas corporales. ^{[ 14 ]}

Las teorías de acumulación del envejecimiento sugieren que el envejecimiento es un deterioro corporal que resulta de la acumulación de elementos, ya sean introducidos al cuerpo desde el medio ambiente o resultantes del metabolismo celular . ^{[ 14 ]}

La teoría de la acumulación de mutaciones fue propuesta por primera vez por Peter Medawar en 1952 ^{[ 13 ]} como una explicación evolutiva del envejecimiento biológico y la disminución de la aptitud asociada que lo acompaña. ^{[ 15 ]} La teoría explica que, en el caso de que las mutaciones dañinas se expresen solo en etapas posteriores de la vida, cuando la reproducción ha cesado y la supervivencia futura es cada vez más improbable, entonces es probable que estas mutaciones se transmitan inadvertidamente a las generaciones futuras. ^{[ 16 ]} En esta situación, la fuerza de la selección natural será débil y, por lo tanto, insuficiente para eliminar consistentemente estas mutaciones. Medawar postuló que con el tiempo estas mutaciones se acumularían debido a la deriva genética y conducirían a la evolución de lo que ahora se conoce como envejecimiento.

Los radicales libres son moléculas reactivas producidas por procesos celulares y ambientales, y pueden dañar elementos de la célula como la membrana celular y el ADN y causar daño irreversible. La teoría de los radicales libres del envejecimiento propone que este daño degrada acumulativamente la función biológica de las células e impacta el proceso de envejecimiento. ^{[ 17 ]} La idea de que los radicales libres son agentes tóxicos fue propuesta por primera vez por Rebeca Gerschman y colegas en 1945, ^{[ 18 ]} pero cobró prominencia en 1956, cuando Denham Harman propuso la teoría de los radicales libres del envejecimiento e incluso demostró que las reacciones de los radicales libres contribuyen a la degradación de los sistemas biológicos. ^{[ 19 ]} El daño oxidativo de muchos tipos se acumula con la edad, como el estrés oxidativo que los radicales libres de oxígeno, ^{[ 20 ]} porque la teoría de los radicales libres del envejecimiento argumenta que el envejecimiento resulta del daño generado por especies reactivas de oxígeno (ROS). ^{[ 21 ]} Las ROS son moléculas pequeñas, altamente reactivas y que contienen oxígeno, las cuales pueden dañar un complejo de componentes celulares como grasas, proteínas o ADN; se generan naturalmente en pequeñas cantidades durante las reacciones metabólicas del cuerpo. Estas condiciones se vuelven más comunes a medida que los humanos envejecen e incluyen enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como la demencia, el cáncer y las enfermedades cardíacas. La cantidad de radicales libres en la célula se puede reducir con la ayuda de antioxidantes . Pero existe el problema de que algunos radicales libres son utilizados por el organismo como moléculas de señalización, y una reducción general demasiado activa de radicales libres causa más daño que beneficio al organismo. Hace algún tiempo, la idea de ralentizar el envejecimiento mediante antioxidantes era muy popular, pero ahora las altas dosis de antioxidantes se consideran dañinas. Actualmente, algunos científicos intentan inventar enfoques de supresión local de radicales libres solo en ciertos lugares de las células. ^{[ 22 ] [ 23 ]} La eficacia de dicho enfoque aún no está clara, la investigación continúa.

El daño al ADN ha sido una de las principales causas de enfermedades relacionadas con el envejecimiento. La estabilidad del genoma está definida por la maquinaria celular de reparación, la tolerancia al daño y las vías de control que contrarrestan el daño al ADN. Una hipótesis propuesta por el físico Gioacchino Failla en 1958 es que la acumulación de daño en el ADN causa el envejecimiento. ^{[ 24 ]} La hipótesis fue desarrollada poco después por el físico Leó Szilárd . ^{[ 25 ]} Esta teoría ha cambiado con el paso de los años a medida que nuevas investigaciones han descubierto nuevos tipos de daño al ADN y mutaciones, y varias teorías del envejecimiento argumentan que el daño al ADN, con o sin mutaciones, causa el envejecimiento. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

El daño al ADN es claramente diferente de la mutación , aunque ambos son tipos de error en el ADN . El daño al ADN es una estructura química anormal en el ADN, mientras que una mutación es un cambio en la secuencia de pares de bases estándar. La teoría de que el daño al ADN es la causa principal del envejecimiento se basa, en parte, en evidencia en humanos y ratones de que las deficiencias hereditarias en los genes de reparación del ADN a menudo causan envejecimiento acelerado. ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 26 ]} También hay evidencia sustancial de que el daño al ADN se acumula con la edad en los tejidos de los mamíferos, como los del cerebro, músculo, hígado y riñón (ver teoría del daño al ADN del envejecimiento y daño al ADN (de origen natural) ). Una expectativa de la teoría (de que el daño al ADN es la causa principal del envejecimiento) es que entre especies con diferentes esperanzas de vida máximas, la capacidad de reparar el daño al ADN debería correlacionarse con la esperanza de vida. La primera prueba experimental de esta idea fue realizada por Hart y Setlow ^{[ 30 ]} quienes midieron la capacidad de las células de siete especies diferentes de mamíferos para llevar a cabo la reparación del ADN. Descubrieron que la capacidad de reparación por escisión de nucleótidos aumentaba sistemáticamente con la longevidad de la especie. Esta correlación fue sorprendente y estimuló una serie de 11 experimentos adicionales en diferentes laboratorios durante los años siguientes sobre la relación entre la reparación por escisión de nucleótidos y la esperanza de vida en especies de mamíferos (revisado por Bernstein y Bernstein ^{[ 31 ]} ). En general, los hallazgos de estos estudios indicaron una buena correlación entre la capacidad de reparación por escisión de nucleótidos y la esperanza de vida. Un apoyo adicional a la teoría de que el daño del ADN es la causa principal del envejecimiento proviene del estudio de las poli(ADP ribosa) polimerasas (PARP). Las PARP son enzimas que se activan por roturas de la cadena de ADN y desempeñan un papel en la reparación por escisión de bases del ADN. Burkle et al. revisaron la evidencia de que las PARP, y especialmente PARP-1, están involucradas en el mantenimiento de la longevidad de los mamíferos. ^{[ 32 ]} La esperanza de vida de 13 especies de mamíferos se correlacionó con la capacidad de poli(ADP ribosilación) medida en células mononucleares. Además, las líneas celulares linfoblastoides derivadas de linfocitos de sangre periférica de personas mayores de 100 años presentaban una capacidad de poli(ADP-ribosilación) significativamente mayor que las líneas celulares de control de individuos más jóvenes.

La teoría de la reticulación propone que los productos finales de glicación avanzada (enlaces estables formados por la unión de glucosa a proteínas) y otros enlaces cruzados aberrantes que se acumulan en los tejidos envejecidos son la causa del envejecimiento. La reticulación de las proteínas inhabilita sus funciones biológicas. El endurecimiento del tejido conectivo , las enfermedades renales y el agrandamiento del corazón están relacionados con la reticulación de las proteínas. La reticulación del ADN puede inducir errores de replicación , lo que provoca deformaciones celulares y aumenta el riesgo de cáncer . ^{[ 13 ]}

La teoría inmunológica del envejecimiento sugiere que el sistema inmunitario se debilita a medida que el organismo envejece. Esto hace que el organismo sea incapaz de combatir infecciones y menos capaz de destruir células viejas y neoplásicas . Esto conduce al envejecimiento y, finalmente, a la muerte. Esta teoría del envejecimiento fue desarrollada por Roy Walford en 1969. Según Walford, los procedimientos inmunológicos incorrectos son la causa del proceso de envejecimiento. ^{[ 17 ]} Walford, quien afirmó que su régimen de salud optimizado le permitiría vivir hasta los 120 años, murió de esclerosis lateral amiotrófica a los 79 años.