Biosíntesis de la cocaína

La biosíntesis de la cocaína es el proceso metabólico natural mediante el cual la planta de coca ( especies de Erythroxylum ) produce cocaína , un alcaloide tropánico , a través de una vía enzimática de múltiples pasos que comienza con ornitina o arginina y culmina en la formación del metabolito de la cocaína, la benzoilecgonina .

La biosíntesis de la cocaína ha atraído durante mucho tiempo la atención de bioquímicos y químicos orgánicos. Este interés se debe en parte a los fuertes efectos fisiológicos de la cocaína, pero un incentivo adicional fue la inusual estructura bicíclica de la molécula. La biosíntesis puede considerarse que ocurre en dos fases: una fase conduce al anillo de N-metilpirrolinio, que se conserva en el producto final. La segunda fase incorpora una unidad C4 con la formación del núcleo de tropano bicíclico . ^{[ 1 ]}

La biosíntesis comienza con L- glutamina , que se deriva en L- ornitina en las plantas. La contribución principal de L-ornitina y L- arginina como precursores del anillo de tropano fue confirmada por Edward Leete. ^{[ 2 ]} La ornitina luego sufre una descarboxilación dependiente de fosfato de piridoxal (PLP) para formar putrescina . En algunos animales, el ciclo de la urea deriva putrescina de la ornitina. La L-ornitina se convierte en L-arginina, ^{[ 3 ]} que luego se descarboxila a través de PLP para formar agmatina. La hidrólisis de la imina deriva N -carbamoilputrescina seguida de la hidrólisis de la urea para formar putrescina. Las vías separadas de conversión de ornitina a putrescina en plantas y animales han convergido. La N- metilación de la putrescina , dependiente de SAM , produce N -metilputrescina, la cual sufre una desaminación oxidativa por acción de la diamina oxidasa para generar el aminoaldehído . La formación de la base de Schiff confirma la biosíntesis del catión N -metil-Δ1 ^- pirrolinio.

Más allá de su papel en la cocaína, el catión N -metilpirrolinio es un precursor de la nicotina , la higrina , la cuscohigrina y otros productos naturales. ^{[ 1 ]}

Reducción de la tropinona

Los átomos de carbono adicionales necesarios para la síntesis de cocaína se derivan del acetil-CoA, mediante la adición de dos unidades de acetil-CoA al catión N -metil-Δ1 ^- pirrolinio. ^{[ 4 ]} La primera adición es una reacción tipo Mannich , donde el anión enolato del acetil-CoA actúa como nucleófilo frente al catión pirrolinio. La segunda adición se produce mediante una condensación de Claisen . Esto genera una mezcla racémica de la pirrolidina 2-sustituida, con retención del tioéster de la condensación de Claisen. En la formación de tropinona a partir del [2,3-13C2]4(N-metil-2-pirrolidinil)-3-oxobutanoato de etilo racémico , no existe preferencia por ninguno de los estereoisómeros. ^{[ 5 ]}

En la biosíntesis de la cocaína, sin embargo, solo el enantiómero (S) puede ciclarse para formar el sistema de anillo de tropano de la cocaína. La estereoselectividad de esta reacción se investigó más a través del estudio de la discriminación del hidrógeno metileno proquiral. ^{[ 6 ]} Esto se debe al centro quiral extra en C-2. ^{[ 7 ]} Este proceso ocurre a través de una oxidación, que regenera el catión pirrolinio y la formación de un anión enolato, y una reacción de Mannich intramolecular. El sistema de anillo de tropano sufre hidrólisis , metilación dependiente de SAM y reducción a través de NADPH para la formación de metilecgonina . La reducción de la tropinona está mediada por enzimas reductasas dependientes de NADPH , que se han caracterizado en múltiples especies de plantas. ^{[ 8 ]} Todas estas especies de plantas contienen dos tipos de enzimas reductasas, tropinona reductasa I y tropinona reductasa II. TRI produce tropina y TRII produce pseudotropina . Debido a las diferentes características cinéticas y de pH/actividad de las enzimas y a la actividad 25 veces mayor de TRI sobre TRII, la mayor parte de la reducción de tropinona es de TRI para formar tropina. ^{[ 9 ]} La porción benzoílo necesaria para la formación del diéster de cocaína se sintetiza a partir de fenilalanina a través del ácido cinámico . ^{[ 10 ]} El benzoil-CoA luego combina las dos unidades para formar cocaína.

La biosíntesis del alcaloide tropánico aún no se comprende. Hemscheidt propone que el acetonedicarboxilato de Robinson surge como un posible intermediario para esta reacción. ^{[ 11 ]} La condensación de N -metilpirrolinio y acetonedicarboxilato generaría el oxobutirato . La descarboxilación conduce a la formación del alcaloide tropánico .

En 1898, utilizando métodos clásicos de degradación química y derivatización , Richard Willstätter logró dilucidar la estructura química de la cocaína y posteriormente consiguió su síntesis total . ^{[ 12 ]} Su ruta sintética implicó la construcción de la molécula de cocaína a partir de precursores más simples, como la tropinona . Posteriormente , Robert Robinson y Edward Leete realizaron importantes contribuciones a la comprensión y síntesis de la cocaína . ^{[ 13 ]}