Hispanopedia WikiLa blarcamesina (nombre en clave de desarrollo ANAVEX 2-73 ) es un fármaco experimental que se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras indicaciones. [ 1 ]
La blarcamesina actúa como agonista del receptor sigma σ 1 , del receptor muscarínico de acetilcolina M 1 y del receptor ionotrópico de glutamato NMDA . [ 2 ] [ 1 ]
El fármaco fue desarrollado por Anavex Life Sciences. [ 1 ] A agosto de 2024, se encuentra en preinscripción para la enfermedad de Alzheimer, ensayos clínicos de fase 2/3 para el síndrome del cromosoma X frágil y el síndrome de Rett , ensayos de fase 2 para la enfermedad de Parkinson y ensayos de fase 1 para el síndrome de Angelman y los espasmos infantiles . [ 1 ] También estaba en desarrollo para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), trastornos de ansiedad , trastornos del espectro autista , trastornos cognitivos , esclerosis múltiple y accidente cerebrovascular , pero el desarrollo para estas indicaciones se interrumpió. [ 1 ]
Farmacología
Farmacodinámica
La blarcamesina actúa principalmente como agonista del receptor sigma σ 1 ( afinidad ( CI 50 concentración inhibitoria media máxima ) = 860 nM). [ 2 ] En menor medida, también es agonista del receptor muscarínico de acetilcolina M 1 (afinidad = 5 μM) y del receptor ionotrópico de glutamato NMDA (afinidad = 8 μM). [ 2 ]
La blarcamesina se probó originalmente en ratones contra el efecto del antagonista del receptor muscarínico escopolamina , que induce deterioro del aprendizaje. [ 3 ] Se sabe que los agonistas del receptor M 1 revierten la amnesia causada por la escopolamina. [ 4 ] La escopolamina se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el mareo por movimiento al reducir las secreciones del estómago y los intestinos y también puede disminuir las señales nerviosas al estómago. [ 4 ] Esto es a través de la inhibición competitiva de los receptores muscarínicos. [ 4 ] Los receptores muscarínicos están involucrados en la formación de memorias tanto a corto como a largo plazo . [ 3 ] Experimentos en ratones han encontrado que los agonistas de los receptores M 1 y M 3 inhiben la formación de β-amiloide y se dirigen a GSK-3B . Además, la estimulación del receptor M 1 activa AF267B , que a su vez bloquea la β-secretasa , que escinde la proteína precursora amiloide para producir el péptido beta amiloide . Estos péptidos β-amiloides se agregan para formar placas. Esta enzima participa en la formación de placas de Tau , que son comunes en la enfermedad de Alzheimer . [ 5 ] Por lo tanto, la activación del receptor M 1 parece disminuir la hiperfosforilación de Tau y la acumulación de β-amiloide. [ 5 ]
La activación del receptor σ 1 parece estar involucrada solo en procesos de memoria a largo plazo. Esto explica en parte por qué la blarcamesina parece ser más efectiva para revertir los problemas de memoria a largo plazo inducidos por escopolamina en comparación con los déficits de memoria a corto plazo. [ 3 ] El receptor σ 1 se encuentra en las membranas del retículo endoplasmático asociadas a las mitocondrias y modula la respuesta al estrés del RE y los intercambios locales de calcio con las mitocondrias. La blarcamesina previno los aumentos inducidos por Aβ25-35 en los niveles de peroxidación lipídica , la relación Bax / Bcl-2 y la liberación de citocromo c al citosol , que son indicativos de toxicidad elevada. La blarcamesina inhibe la disfunción respiratoria mitocondrial y, por lo tanto, previene el estrés oxidativo y la apoptosis . Este fármaco previno la aparición de estrés oxidativo. La blarcamesina también exhibe actividad antiapoptótica y antioxidante. Esto se debe en parte a que los agonistas del receptor σ 1 estimulan el factor antiapoptótico Bcl-2 debido a la activación transcripcional dependiente de especies reactivas de oxígeno del factor nuclear kB . [ 6 ] Los resultados de Maurice (2016) encontraron que los agonistas del receptor σ 1 pueden ofrecer un potencial protector, tanto solos como posiblemente con otros agentes como donepezilo , un inhibidor de la acetilcolinesterasa , o memantina , un antagonista del receptor NMDA . [ 7 ]
Síntesis
La síntesis de blarcamesina se realiza mediante el siguiente método: [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] (Precursor: [ 11 ] [ 12 ] )
La reacción entre benzofenona [119-61-9] y anhídrido succínico [108-30-5] en presencia de cloruro de zinc da ácido 2,2-difeniloxolano-3-carboxílico, PC151808451 (1). La halogenación con cloruro de tionilo (2) seguida de dimetilamina da la amida y por lo tanto N,N-dimetil-5-oxo-2,2-difeniloxolano-3-carboxamida, PC15187451 (3). La fuerte reducción con hidruro de litio y aluminio elimina el carbonilo de la amida y reduce la porción de butirofenona dando un diol y por lo tanto 2-[(dimetilamino)metil]-1,1-difenilbutano-1,4-diol, PC15187448 (4). El cierre de anillo catalizado por ácido completó la síntesis de blarcamesina (5).
Sociedad y cultura
estatus legal
En diciembre de 2025, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos recomendó la denegación de la autorización de comercialización de Blarcamesine Anavex, un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. [ 13 ] El solicitante de este medicamento es Anavex Germany GmbH. [ 13 ] El solicitante solicitó al comité que reconsiderara su opinión. [ 13 ]
Investigación
En ensayos para la enfermedad de Alzheimer , Anavex Life Sciences informó que en pacientes con un gen SIGMAR1 completamente funcional , que codifica el receptor σ 1 al que se dirige la blarcamesina, el fármaco mejoró la cognición, medida mediante el Mini-Examen del Estado Mental (MMSE), en un 14 % después de 70 semanas de tratamiento. La competencia en las actividades de la vida diaria mejoró en un 8 % en el mismo subgrupo de pacientes. Además, en ensayos para la enfermedad de Parkinson , la memoria episódica mejoró significativamente después de 14 semanas de tratamiento. [ 14 ]
Véase también
Referencias
- 1 2 3 4 5 "Anavex Life Sciences" . AdisInsight . 1 de agosto de 2024. Consultado el 12 de septiembre de 2024 .
- 1 2 3 Malar DS, Thitilertdecha P, Ruckvongacheep KS, Brimson S, Tencomnao T, Brimson JM (mayo de 2023). " Dirigiendo los receptores sigma para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y del neurodesarrollo" . CNS Drugs . 37 (5): 399– 440. doi : 10.1007/s40263-023-01007-6 . PMC 10173947. PMID 37166702 .
- 1 2 3 Malviya M, Kumar YC, Asha D, Chandra JN, Subhash MN, Rangappa KS (agosto de 2008). "Actividad agonista del receptor muscarínico 1 de nuevos derivados de 3-morfolino arecolina sustituidos con N-ariltioureas en modelos de demencia presenil de Alzheimer". Bioorganic & Medicinal Chemistry . 16 (15): 7095–101 . doi : 10.1016/j.bmc.2008.06.053 . PMID 18640043 .
- 1 2 Leal NS, Schreiner B, Pinho CM, Filadi R, Wiehager B, Karlström H, et al. (septiembre de 2016). "La reducción de la expresión de mitofusina-2 aumenta el contacto entre el RE y las mitocondrias y disminuye la producción de péptido β-amiloide" . Journal of Cellular and Molecular Medicine . 20 (9): 1686– 95. doi : 10.1111/jcmm.12863 . PMC 4988279. PMID 27203684 .
{{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración sobrescrita ( enlace ) - ↑ Lahmy V, Long R, Morin D, Villard V, Maurice T (28 de septiembre de 2015). "Protección mitocondrial por el ligando mixto muscarínico/σ1 ANAVEX2-73, un derivado de tetrahidrofurano, en ratones inyectados con el péptido Aβ25-35, un modelo no transgénico de la enfermedad de Alzheimer" . Frontiers in Cellular Neuroscience . 8 : 463. doi : 10.3389/fncel.2014.00463 . PMC 4299448. PMID 25653589 .
- ↑ Maurice T (enero de 2016). "La protección mediante agonistas del receptor sigma-1 es sinérgica con donepezilo, pero no con memantina, en un modelo de ratón de deterioro de la memoria inducido por amiloide". Behavioural Brain Research . 296 : 270–278 . doi : 10.1016/j.bbr.2015.09.020 . PMID 26386305. S2CID 40336723 .
- ^ Alexandre Vamvakides, et al. WO1997030983
- ↑ Alexandre Vamvakides, FR2897535 (2007).
- ^ Αλεξανδρος Βαμβακιδης, GR1004208 (2003)
- ^ Jan Benes y Jiri Krepelka, CS217732 (1983).
- ↑ [Justus Liebigs. Ann. Chem. 526, 1 (1936)]
- ↑ "Anavex Life Sciences informa que ANAVEX®2-73 (blarcamesina) aparece como una molécula pequeña modificadora de la enfermedad en ensayos clínicos de fase 3 en una nueva publicación en una revista médica titulada "Vías futuras para la detección y terapia de la enfermedad de Alzheimer"(Comunicado de prensa). Anavex Life Sciences. 16 de marzo de 2021. Consultado el 22 de diciembre de 2025 a través de la sala de prensa de GlobeNewswire.
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