síndrome de Bloom

El síndrome de Bloom (a menudo abreviado como SB en la literatura) ^{[ 1 ]} es un trastorno genético autosómico recesivo poco frecuente caracterizado por baja estatura, predisposición al desarrollo de cáncer e inestabilidad genómica. El SB es causado por mutaciones en el gen BLM , que pertenece a la familia de las helicasas de ADN RecQ . Las mutaciones en los genes que codifican otros miembros de esta familia, a saber , WRN y RECQL4 , se asocian con los síndromes de Werner y Rothmund-Thomson , respectivamente. En términos más generales, el síndrome de Bloom pertenece a una clase de entidades clínicas caracterizadas por inestabilidad cromosómica, inestabilidad genómica o ambas, y predisposición al cáncer.

Las células de una persona con síndrome de Bloom presentan una notable inestabilidad genómica que incluye entrecruzamientos excesivos entre cromosomas homólogos e intercambios de cromátidas hermanas (SCE). El dermatólogo neoyorquino Dr. David Bloom descubrió y describió por primera vez esta afección en 1954. ^{[ 2 ]}

El síndrome de Bloom también ha aparecido en la literatura antigua como síndrome de Bloom-Torre-Machacek . ^{[ 3 ]}

La característica más destacada del síndrome de Bloom es su tamaño pequeño proporcional. El tamaño pequeño es evidente en el útero. Al nacer, los neonatos presentan longitudes rostrales a caudales, circunferencias cefálicas y pesos al nacer que suelen estar por debajo del tercer percentil. ^{[ 4 ]}

La segunda característica más común es una erupción facial que se desarrolla en la infancia debido a la exposición al sol. Esta erupción aparece con mayor frecuencia en las mejillas, la nariz y alrededor de los labios. Se describe como eritematosa , que es roja e inflamada, y telangiectásica , que se caracteriza por vasos sanguíneos dilatados en la superficie de la piel. La erupción también suele afectar el dorso de las manos y el cuello, y puede desarrollarse en cualquier otra zona de la piel expuesta al sol. La erupción se expresa de forma variable, estando presente en la mayoría, pero no en todas las personas con síndrome de Bloom, y, en promedio, es menos grave en mujeres que en hombres. Además, la sensibilidad al sol puede desaparecer en la edad adulta. Existen otros cambios dermatológicos, como áreas hipopigmentadas e hiperpigmentadas, manchas café con leche y telangiectasias , que pueden aparecer en la cara y en la superficie ocular.

Presenta rasgos faciales característicos, como un rostro largo y estrecho, nariz, mejillas y orejas prominentes, y micrognatismo o mandíbula pequeña. Su voz es aguda y chillona. ^{[ 5 ]}

Hay una variedad de otras características que se asocian comúnmente con el síndrome de Bloom. Hay una deficiencia inmunológica moderada , caracterizada por deficiencia en ciertas clases de inmunoglobulinas y un defecto proliferativo generalizado de células B y T. Se cree que la deficiencia inmunológica es la causa de neumonía recurrente e infecciones del oído medio en personas con el síndrome. ^{[ 6 ]} Los lactantes pueden presentar trastornos gastrointestinales frecuentes, con reflujo, vómitos y diarrea, y hay una notable falta de interés por la comida. Hay alteraciones endocrinas, particularmente anomalías del metabolismo de los carbohidratos , resistencia a la insulina y susceptibilidad a la diabetes tipo 2 , dislipidemia e hipotiroidismo compensado . ^{[ 7 ]} Las personas con síndrome de Bloom presentan escasez de grasa subcutánea. Hay fertilidad reducida, caracterizada por la incapacidad de los varones para producir esperma (azoospermia) y cese prematuro de la menstruación ( menopausia precoz ) en las mujeres. A pesar de estas reducciones, varias mujeres con síndrome de Bloom han tenido hijos, y hay un único informe de un varón con síndrome de Bloom que tuvo hijos. ^{[ 8 ]}

Aunque algunas personas con síndrome de Bloom pueden tener dificultades en la escuela con materias que requieren pensamiento abstracto, no hay evidencia de que la discapacidad intelectual sea más común en el síndrome de Bloom que en otras personas. ^{[ 9 ]}

La complicación más grave y frecuente del síndrome de Bloom es el cáncer . En las 281 personas seguidas por el Registro del Síndrome de Bloom, 145 personas (51,6 %) han sido diagnosticadas con una neoplasia maligna, y se han registrado 227 casos de malignidad. ^{[ 10 ]} Los tipos de cáncer y las localizaciones anatómicas en las que se desarrollan se asemejan a los cánceres que afectan a la población general. La edad de diagnóstico de estos cánceres es más temprana que la del mismo cáncer en personas sanas, y muchas personas con síndrome de Bloom han sido diagnosticadas con múltiples cánceres. La esperanza de vida promedio es de aproximadamente 27 años. La causa de muerte más común en el síndrome de Bloom es el cáncer. Otras complicaciones del trastorno incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la diabetes tipo 2. ^{[ 11 ]}

Existen diversas fuentes excelentes para obtener información clínica más detallada sobre el síndrome de Bloom. ^{[ 10 ]}

Existe una entidad estrechamente relacionada que ahora se denomina trastorno similar al síndrome de Bloom (BSLD), causada por mutaciones en componentes del mismo complejo proteico al que pertenece el producto del gen BLM , incluyendo TOP3A , que codifica la topoisomerasa tipo I , la topoisomerasa 3 alfa, RMI1 y RMI2 . Las características del BSLD incluyen tamaño pequeño y hallazgos dermatológicos, como manchas café con leche, y se ha informado de la presencia de SCE elevadas, que antes eran patognomónicas, en personas con mutaciones en TOP3A y RMI1 . ^{[ 12 ] [ 13 ]}

El síndrome de Bloom comparte algunas características con la anemia de Fanconi , posiblemente debido a que existe una superposición en la función de las proteínas mutadas en este trastorno relacionado. ^{[ 14 ]}

El síndrome de Bloom es un trastorno autosómico recesivo, causado por mutaciones en las copias derivadas de la madre y el padre del gen BLM . ^{[ 15 ]} Como en otras afecciones autosómicas recesivas, los padres de un individuo con síndrome de Bloom no necesariamente presentan ninguna característica del síndrome. Las mutaciones en BLM asociadas con el síndrome de Bloom son mutaciones nulas y mutaciones de sentido erróneo catalíticamente inactivas. ^{[ 16 ]} Las células de personas con síndrome de Bloom exhiben una notable inestabilidad genómica que se caracteriza por hiperrecombinación e hipermutación. Las células BLM humanas son sensibles a agentes que dañan el ADN como UV y metil metanosulfonato, ^{[ 17 ]} lo que indica una capacidad de reparación deficiente. A nivel cromosómico, la tasa de intercambio de cromátidas hermanas en el síndrome de Bloom es aproximadamente 10 veces mayor que la normal, y las figuras cuadrirradiales, que son las manifestaciones citológicas del entrecruzamiento entre cromosomas homólogos, están muy elevadas. Otras manifestaciones cromosómicas incluyen roturas y huecos de cromátidas, asociaciones de telómeros y cromosomas fragmentados. ^{[ 18 ]} La hiperrecombinación también puede detectarse mediante ensayos moleculares. ^{[ 19 ]} El gen BLM codifica un miembro de la familia de proteínas denominadas helicasas RecQ . La difusión de BLM se ha medido en 1,34${\displaystyle {\tfrac {\mathrm {\mu m} ^{2}}{\mathrm {s} }}}$en el nucleoplasma y 0,13 ${\displaystyle \textstyle {\tfrac {\mathrm {\mu m} ^{2}}{\mathrm {s} }}}$ en los nucléolos ^{[ 20 ]} Las helicasas de ADN son enzimas que se unen al ADN y desenrollan temporalmente la doble hélice de la molécula de ADN. Las helicasas de ADN funcionan en la replicación y reparación del ADN. Es muy probable que BLM funcione en la replicación del ADN, ya que las células de personas con síndrome de Bloom presentan múltiples defectos en la replicación del ADN y son sensibles a agentes que obstruyen la replicación del ADN. ^{[ 11 ]}

La helicasa BLM es un miembro de un complejo proteico con la topoisomerasa III alfa, RMI1 y RMI2, también conocido como BTRR, complejo del síndrome de Bloom o disolvasoma. ^{[ 21 ]} La alteración del ensamblaje adecuado del complejo del síndrome de Bloom conduce a la inestabilidad del genoma, la dependencia genética de las nucleasas celulares GEN1 y MUS81, y la pérdida del crecimiento celular normal. ^{[ 22 ]} Los fenotipos similares al síndrome de Bloom se han asociado con mutaciones en los genes de la topoisomerasa III alfa, RMI1 ^{[ 23 ]} y RMI2. ^{[ 12 ]}

Cuando una célula se prepara para dividirse y formar dos, los cromosomas se duplican para que cada nueva célula reciba un conjunto completo de cromosomas. Este proceso de duplicación se denomina replicación del ADN . Los errores que se producen durante la replicación del ADN pueden provocar mutaciones. La proteína BLM es importante para mantener la estabilidad del ADN durante la replicación. La falta de proteína BLM o de su actividad conlleva un aumento de las mutaciones; sin embargo, el mecanismo o los mecanismos moleculares mediante los cuales BLM mantiene la estabilidad de los cromosomas siguen siendo objeto de intensa investigación. ^{[ 26 ]}

Las personas con síndrome de Bloom presentan un aumento considerable en los intercambios entre cromosomas homólogos o cromátidas hermanas (las dos moléculas de ADN que se producen durante la replicación del ADN), así como un incremento en las roturas y reordenamientos cromosómicos en comparación con las personas sin este síndrome. Se están investigando las conexiones directas entre los procesos moleculares en los que interviene la proteína BLM y los cromosomas. Asimismo, se estudian las relaciones entre los defectos moleculares en las células con síndrome de Bloom, las mutaciones cromosómicas que se acumulan en las células somáticas (las células del organismo) y las numerosas manifestaciones clínicas de este síndrome.

El síndrome de Bloom se diagnostica mediante cualquiera de tres pruebas: la presencia de intercambio de cromátidas cuadrirradial (Qr, un intercambio de cromátidas de cuatro brazos) en linfocitos sanguíneos cultivados, y/o niveles elevados de intercambio de cromátidas hermanas en células de cualquier tipo, y/o la mutación en el gen BLM. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) anunció el 19 de febrero de 2015 que había autorizado la comercialización de una prueba genética directa al consumidor de 23andMe . ^{[ 27 ]} La prueba está diseñada para identificar a individuos sanos que portan un gen que podría causar el síndrome de Bloom en su descendencia. ^{[ 10 ]}

El síndrome de Bloom no tiene un tratamiento específico; sin embargo, evitar la exposición al sol y usar protectores solares puede ayudar a prevenir algunos de los cambios cutáneos asociados con la fotosensibilidad . ^{[ 9 ]} También se recomienda minimizar la exposición a otros mutágenos ambientales conocidos en múltiples formas. ^{[ 28 ]}

El síndrome de Bloom es extremadamente raro en la mayoría de las poblaciones y su frecuencia no se ha caracterizado con precisión. Sin embargo, es relativamente más común entre personas de ascendencia judía asquenazí de Europa Central y Oriental . Aproximadamente 1 de cada 48 000 judíos asquenazíes padece el síndrome de Bloom, lo que representa alrededor de un tercio de las personas afectadas en todo el mundo. ^{[ 29 ]}

• Enfermedad de envejecimiento acelerado
• Síndrome de Bloom (gen)
• reparación del ADN
• Progeria
• Tumor M2-PK

• Flanagan M, Cunniff CM (14 de febrero de 2019) [22 de marzo de 2006]. Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et  al. (eds.). "Síndrome de Bloom" . GeneReviews . Seattle (WA): Universidad de Washington. PMID 20301572. Recuperado el 14 de julio de 2019 . 

 Este artículo incorpora material de dominio público de Genetics Home Reference . Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos .

• Adán, diputado; Mirzaa, director general; Pagon, RA; Wallace, SE; frijol LJH; Gripp, KW; Amemiya, A. (1993). Margarita P. Adam; Holly H. Ardinger; Roberta A Pagon; Stephanie E. Wallace; et  al. (eds.). Reseñas genéticas . Seattle (WA): Universidad de Washington. ISSN 2372-0697 . PMID 20301295 .  

• Síndrome de Bloom en NLM Genetics Home Reference