Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Brivanib alaninato

Brivanib alaninato ( DCI /USAN), también conocido como BMS-582664, es un fármaco antitumoral experimental de administración oral. Bristol-Myers Squibb lo está desarrollando para...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

Brivanib alaninato ( DCI /USAN), también conocido como BMS-582664, es un fármaco antitumoral experimental de administración oral. Bristol-Myers Squibb lo está desarrollando para el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC ) , el tipo más común de cáncer de hígado . Actualmente, Brivanib ya no se encuentra en fase de desarrollo activo.

El alaninato de brivanib es un inhibidor de la tirosina quinasa con múltiples dianas (al igual que el sorafenib).

El alaninato de brivanib también inhibe los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), que desempeñan un papel fundamental en la etiopatogenia del carcinoma hepatocelular (CHC). Hasta la fecha, el alaninato de brivanib se ha investigado en 29 estudios, que incluyen a más de 4000 pacientes en todo el mundo.

Carcinoma hepatocelular (resumen)

El carcinoma hepatocelular [ 1 ] es un cáncer primario del hígado y es más común en hombres que en mujeres. La enfermedad se presenta principalmente en personas con cicatrización del hígado ( cirrosis ) o después de una infección por hepatitis B o hepatitis C. Los síntomas incluyen dolor e hinchazón abdominal, pérdida de peso, debilidad, pérdida de apetito y náuseas. El carcinoma hepatocelular es una enfermedad grave y potencialmente mortal que se asocia con una baja tasa de supervivencia general. [ 2 ] Si bien la elección del tratamiento depende principalmente del grado de avance de la enfermedad, las únicas terapias probadas para curar el cáncer son la extirpación quirúrgica de los tumores o la extirpación y reemplazo del hígado mediante trasplante, pero estas terapias solo se pueden realizar en muy pocos pacientes. Otros tratamientos incluyen quimioterapia e inmunoterapia . La ablación por radiofrecuencia y la inyección de etanol también se utilizan para extirpar tumores pequeños. [ 3 ]

Como resultado de una función hepática deficiente, metástasis o ambas, solo entre el 10% y el 20% de los pacientes se someten a cirugía. En los pacientes que se someten a cirugía, la tasa de supervivencia a 5 años es solo del 25% al ​​50%. Se han evaluado varios agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del carcinoma hepatocelular. La doxorrubicina (nombre comercial Adriamycin ; también conocida como hidroxidaunorrubicina ), el agente más utilizado en el CHC, ha mostrado una tasa de respuesta del 4% al 10,5% en pacientes con CHC. Los estudios han demostrado que la tasa de respuesta global (OR), pero no la supervivencia global (OS), se duplica cuando la doxorrubicina se administra en combinación con cisplatino , IFN y 5-fluorouracilo . El inhibidor de tirosina quinasa multiobjetivo sorafenib (nombre comercial Nexavar ), que inhibe el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas , raf, c-kit y flt-3, ha demostrado inhibir la proliferación y la angiogénesis inducidas por el carcinoma hepatocelular (CHC ). Asimismo, se ha demostrado que sorafenib proporciona una mejora significativa en la supervivencia global (SG) en pacientes con CHC. Con base en estos resultados, los investigadores concluyeron que esta clase de fármacos podría ser eficaz en el tratamiento del CHC.

Actividad biológica

Brivanib es el éster de alanina del inhibidor de VEGFR-2 BMS-540215 y se hidroliza in vivo al compuesto activo BMS-540215 . BMS-540215, un inhibidor dual de tirosina quinasa, muestra una inhibición potente y selectiva de las tirosina quinasas VEGFR y del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR ) . [ 4 ] [ 5 ]

BMS-540215 es un inhibidor competitivo de ATP del VEGFR-2 humano , con una CI50 de 25 nmol/L y una Kᵢ de 26 nmol/L. Además, inhibe el VEGFR-1 (CI50 = 380 nmol/L) y el VEGFR-3 (CI50 = 10 nmol/L). BMS-540215 también mostró buena selectividad para FGFR-1 (CI50 = 148 nmol/L), FGFR-2 ( CI50 = 125 nmol/L) y FGFR-3 (CI50 = 68 nmol/L). Asimismo, se ha demostrado que BMS-540215 inhibe selectivamente la proliferación de células endoteliales estimuladas por VEGF y FGF in vitro con valores de CI50 de 40 y 276 nmol/L, respectivamente. [ 6 ] [ 7 ] También muestra una actividad antitumoral in vivo de amplio espectro en múltiples niveles de dosis e induce estasis en tumores grandes, lo que sugiere que puede tener un papel en el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC).

Perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos

Mecanismos de acción

Los mecanismos exactos por los que el tratamiento con brivanib induce la inhibición del crecimiento no se comprenden del todo. Investigaciones recientes han demostrado que el brivanib afecta al endotelio del huésped, tanto en estudios in vitro como in vivo . El brivanib podría impedir la expansión del tumor al interrumpir el suministro de nutrientes y factores de crecimiento a las células tumorales.

Un estudio reciente demostró que el brivanib inhibe eficazmente el crecimiento tumoral y que la inhibición del crecimiento inducida por el brivanib se asocia con la inactivación del VEGFR-2, un aumento de la apoptosis, una reducción de la densidad de microvasos, la inhibición de la proliferación celular y la regulación negativa de los reguladores del ciclo celular, incluidos la ciclina D1, Cdk-2, Cdk-4, la ciclina B1 y el fosfo-c-Myc. [ 4 ] Con base en este estudio, los investigadores han concluido que la detención del ciclo celular debido a una reducción en los reguladores positivos del ciclo celular puede ser responsable de la inhibición del crecimiento observada. El mismo estudio mostró que el tratamiento con brivanib también condujo a una disminución en el número de células proliferantes en comparación con el control.

Desarrollo clínico en curso

Si bien un ensayo de fase II para el carcinoma hepatocelular mostró un perfil de seguridad aceptable y resultados que indicaban eficacia contra el CHC, cuatro ensayos de fase III posteriores no encontraron un aumento de la supervivencia y sí mayores tasas de efectos adversos en comparación con sorafenib o placebo. [ 8 ]

Estado regulatorio

El 27 de octubre de 2011, la Comisión Europea otorgó la designación de medicamento huérfano (EU/3/11/918) a Bristol-Myers Squibb para el brivanib alaninato para el tratamiento del carcinoma hepatocelular. [ 9 ] En el momento de la designación de medicamento huérfano, varios medicamentos estaban autorizados en la UE para el tratamiento del carcinoma hepatocelular.

Referencias

  1. ↑ Diccionario de términos oncológicos del Instituto Nacional del Cáncer
  2. ↑ Tratamiento primario del cáncer de hígado en adultos del Instituto Nacional del Cáncer (PDQ®)
  3. ↑ Descripción general del tratamiento para el cáncer de hígado primario en adultos (PDQ®) del Instituto Nacional del Cáncer
  4. 1 2 Huynh H, Ngo VC, Fargnoli J, Ayers M, Soo KC, Koong HN, et  al. (octubre de 2008). "El alaninato de brivanib, un inhibidor dual de las tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular y del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, induce la inhibición del crecimiento en modelos de ratón de carcinoma hepatocelular humano" . Clinical Cancer Research . 14 (19): 6146– 53. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-0509 . PMID 18829493 . 
  5. ↑ Cai ZW, Zhang Y, Borzilleri RM, Qian L, Barbosa S, Wei D, et al. (marzo de 2008). "Descubrimiento de brivanib alaninato ((S)-((R)-1-(4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi)propan-2-il)2-aminopropanoato), un nuevo profármaco de inhibidor dual de la quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular-2 y del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos-1 (BMS-540215)". Journal of Medicinal Chemistry . 51 (6): 1976– 80. doi : 10.1021/jm7013309 . PMID 18288793 .  
  6. ↑ Ayers M, Fargnoli J, Lewin A, Wu Q, Platero JS (julio de 2007). "Descubrimiento y validación de biomarcadores que responden al tratamiento con alaninato de brivanib, un antagonista de molécula pequeña de VEGFR-2/FGFR-1" . Cancer Research . 67 (14): 6899–906 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-4555 . PMID 17638901 . 
  7. ↑ Bhide RS, Cai ZW, Zhang YZ, Qian L, Wei D, Barbosa S, et al. (abril de 2006). "Descubrimiento y estudios preclínicos de (R)-1-(4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi)propan-2-ol (BMS-540215), un potente inhibidor de VEGFR-2 activo in vivo". Journal of Medicinal Chemistry . 49 (7): 2143–6 . doi : 10.1021/jm051106d . PMID 16570908 .  
  8. ↑ "ESTUDIOS DE CASO DONDE LOS ENSAYOS DE FASE 2 Y FASE 3 TUVIERON RESULTADOS DIVERGENTES" (PDF) . www.fda.gov . 2017. Archivado del original (PDF) el 28 de enero de 2017. Consultado el 6 de junio de 2019 .
  9. ↑ designación de huérfano
  • Ensayo clínico número NCT00798252 para "Estudio ascendente de dosis múltiples de alanatinato de brivanib en combinación con agentes quimioterapéuticos en sujetos con cáncer avanzado" en ClinicalTrials.gov.
  • Ensayo clínico número NCT00437437 para "Estudio de fase I para determinar el efecto de los alimentos en Brivanib (BMS-582664)" en ClinicalTrials.gov.
  • Ensayo clínico número NCT00633789 para "Estudio de fase II de Brivanib (BMS-582664) para el tratamiento de múltiples tipos de tumores" en ClinicalTrials.gov.
  • Ensayo clínico número NCT00888173 para "Brivanib Alaninato en el tratamiento de pacientes con cáncer de endometrio recurrente o persistente" en ClinicalTrials.gov.
  • Ensayo clínico número NCT01253668 para "Brivanib Metastatic Renal Cell Carcinoma" en ClinicalTrials.gov
  • Resumen público de la opinión sobre la designación de medicamento huérfano. Brivanib alaninato para el tratamiento del carcinoma hepatocelular.
  • Información sobre nuevos fármacos/Resumen científico
Lecturas relacionadas
6 articulos
Denominación común internacionalMandato La Organización Mundial de la Salud tiene el mandato constitucional de "desarrollar, establecer y promover normas internacionales con respe...Bristol-Myers SquibbBristol-Myers SquibbBristol -Myers Squibb Company , que opera como Bristol Myers Squibb ( BMS ), es una empresa farmacéutica multinacional estadounidense . Con sede en...Carcinoma hepatocelularCarcinoma hepatocelularEl carcinoma hepatocelular ( CHC [1] ) es el tipo más común de cáncer de hígado primario en adultos y actualmente es la causa más común de muerte e...Cáncer de hígadoCáncer de hígadoEl cáncer de hígado , también conocido como cáncer hepático , cáncer hepático primario o neoplasia maligna hepática primaria , es un cáncer que com...inhibidor de la tirosina quinasainhibidor de la tirosina quinasaUn inhibidor de la tirosina quinasa ( ITK ) es un fármaco que inhibe las tirosina quinasas . Las tirosina quinasas son enzimas responsables de la a...Factor de crecimiento de fibroblastosFactor de crecimiento de fibroblastosLos factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) son una familia de proteínas de señalización celular producidas por macrófagos ; están involucrad...