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Doxorrubicina

La doxorrubicina , vendida bajo la marca Adriamycin, entre otras, es un medicamento de quimioterapia utilizado para tratar el cáncer . [ 10 ] Esto incluye el cáncer de mama , el...

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La doxorrubicina , vendida bajo la marca Adriamycin, entre otras, es un medicamento de quimioterapia utilizado para tratar el cáncer . [ 10 ] Esto incluye el cáncer de mama , el cáncer de vejiga , el sarcoma de Kaposi , el linfoma y la leucemia linfoblástica aguda . [ 10 ] A menudo se utiliza junto con otros agentes quimioterapéuticos . [ 10 ] La doxorrubicina se administra mediante inyección intravenosa . [ 10 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen pérdida de cabello , supresión de la médula ósea , vómitos , erupción cutánea e inflamación de la boca . [ 10 ] Otros efectos secundarios graves pueden incluir reacciones alérgicas como anafilaxia , daño cardíaco , daño tisular en el sitio de inyección, recuerdo de radiación y leucemia relacionada con el tratamiento . [ 10 ] Las personas a menudo experimentan una coloración roja de la orina durante algunos días. [ 10 ] La doxorrubicina pertenece a la familia de medicamentos antibióticos antitumorales y antraciclinas . [ 10 ] Actúa en parte interfiriendo con la función del ADN . [ 11 ]

La doxorrubicina fue aprobada para uso médico en Estados Unidos en 1974. [ 10 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 12 ] [ 13 ] También existen versiones pegiladas y encapsuladas en liposomas ; sin embargo, son más caras. [ 13 ] La doxorrubicina se obtuvo originalmente de la bacteria Streptomyces peucetius . [ 14 ]

Usos médicos

En la UE, la doxorrubicina liposomal pegilada (como Caelyx) está indicada para el tratamiento del cáncer de mama, el cáncer de ovario y el sarcoma de Kaposi asociado al SIDA. Está indicada para el tratamiento del mieloma múltiple en combinación con bortezomib . [ 1 ] El clorhidrato de doxorrubicina (como Myocet liposomal) está indicado para el tratamiento del cáncer de mama en combinación con ciclofosfamida . [ 2 ]

La doxorrubicina se usa comúnmente para tratar algunas leucemias y linfomas , así como cánceres de vejiga , mama , estómago , pulmón , ovarios , tiroides , sarcoma de tejidos blandos , así como fibromatosis agresiva (tumor desmoide), mieloma múltiple y otros. [ 9 ] [ 15 ] [ 16 ] Los regímenes comúnmente utilizados que contienen doxorrubicina son AC (adriamicina, ciclofosfamida ), TAC ( taxotere , AC), ABVD (adriamicina, bleomicina , vinblastina , dacarbazina ), BEACOPP , CHOP (ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina, vincristina , prednisona ) y FAC ( 5-fluorouracilo , adriamicina, ciclofosfamida). [ 9 ] Su actividad es inhibida por ciertos extractos de plantas antioxidantes, por ejemplo, el extracto acuoso de Tragia volubilis . [ 17 ]

Doxil (véase más abajo) se utiliza principalmente para el tratamiento del cáncer de ovario cuando la enfermedad ha progresado o reaparecido después de la quimioterapia basada en platino , o para el tratamiento del sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA . [ 18 ]

Efectos secundarios

Cardiotoxicidad

El efecto secundario más peligroso de la doxorrubicina es la miocardiopatía dilatada , que conduce a insuficiencia cardíaca congestiva . La tasa de miocardiopatía depende de la dosis acumulada, con una incidencia de aproximadamente el 4% cuando la dosis de doxorrubicina es de 500–550  mg/m² , el 18% cuando la dosis es de 551–600  mg/m² y el 36% cuando la dosis supera los 600  mg/m² . [ 19 ] Se cree que la doxorrubicina causa miocardiopatía por varios mecanismos, incluyendo el estrés oxidativo debido a la acumulación de hierro, la regulación negativa de los genes de las proteínas contráctiles y la apoptosis mediada por p53 . [ 19 ] [ 20 ]

La miocardiopatía inducida por doxorrubicina suele producir una miocardiopatía dilatada, con agrandamiento de las cuatro cavidades cardíacas. [ 21 ] Esto produce disfunción sistólica y diastólica. [ 21 ] Eventualmente, puede producirse insuficiencia cardíaca, que conlleva una tasa de mortalidad del 50 %. [ 21 ] Hasta el 2010, no existía un tratamiento eficaz contra la miocardiopatía establecida causada por el fármaco. [ 21 ] El fármaco dexrazoxano , que es un quelante de hierro , puede utilizarse para disminuir el riesgo de cardiotoxicidad de la doxorrubicina en ciertos casos. [ 22 ]

Otro

Otra complicación común y potencialmente mortal de la doxorrubicina es la tiflitis , una inflamación aguda del intestino que pone en peligro la vida. [ 23 ] Además, algunas personas pueden desarrollar eritrodisestesia palmoplantar (EPP), caracterizada por erupciones cutáneas en las palmas de las manos o las plantas de los pies, hinchazón, dolor y eritema . [ 18 ] Debido a estos efectos secundarios y a su color rojo, la doxorrubicina se ha ganado el apodo de "diablo rojo" [ 24 ] o "muerte roja". [ 25 ]

La quimioterapia puede provocar la reactivación de la hepatitis B , y los regímenes que contienen doxorrubicina no son una excepción. [ 26 ] [ 27 ]

La doxorrubicina y varios fármacos quimioterapéuticos (incluida la ciclofosfamida) pueden causar una pérdida de pigmentación de la piel . [ 28 ]

Se ha relacionado la doxorrubicina con miopatía del músculo detrusor de la vejiga, lo que provoca disfunción de su mecanismo de contracción-relajación y un mayor riesgo de disfunción del tracto urinario inferior (DTUI) que en personas de su misma edad. Se recomienda que los supervivientes de cáncer infantil tratados con doxorrubicina sean monitorizados para detectar la aparición posterior de DTUI. [ 29 ]

Formulaciones liposomales

Existe una forma de doxorrubicina encapsulada en liposomas pegilados (recubiertos con polietilenglicol) , desarrollada para el tratamiento del sarcoma de Kaposi . El recubrimiento de polietilenglicol produce una concentración preferencial de doxorrubicina en la piel. Sin embargo, esto también provoca un efecto secundario denominado eritrodisestesia palmoplantar (EPP), más conocido como síndrome mano-pie.

Tras la administración de esta forma de doxorrubicina, pequeñas cantidades del fármaco pueden filtrarse desde los capilares de las palmas de las manos y las plantas de los pies. Esta filtración provoca enrojecimiento, sensibilidad y descamación de la piel, lo que puede resultar incómodo e incluso doloroso. En ensayos clínicos con una dosis de 50  mg/m² cada cuatro semanas, la mitad de los participantes desarrollaron síndrome mano-pie. La frecuencia de este efecto secundario limita la dosis de esta formulación que se puede administrar en comparación con la doxorrubicina simple en el mismo régimen de tratamiento, lo que limita su posible sustitución. La sustitución sería deseable, ya que la doxorrubicina encapsulada en liposomas es menos cardiotóxica que la doxorrubicina no encapsulada. Esta forma encapsulada en liposomas también está aprobada por la FDA para el tratamiento del cáncer de ovario y el mieloma múltiple. [ 30 ] [ 31 ]

Una doxorrubicina liposomal no pegilada, llamada Myocet, está aprobada en la Unión Europea y en Canadá para el tratamiento del cáncer de mama metastásico en combinación con ciclofosfamida , [ 2 ] pero no ha sido aprobada por la FDA para su uso en los Estados Unidos. A diferencia de Doxil, el liposoma Myocet no tiene un recubrimiento de polietilenglicol y, por lo tanto, no produce la misma tasa de PPE. La minimización de este efecto secundario puede permitir una sustitución uno por uno (1:1) con doxorrubicina en el mismo régimen de tratamiento, mejorando así la seguridad sin pérdida de eficacia. Al igual que Doxil, la encapsulación liposomal de la doxorrubicina limita la cardiotoxicidad. En teoría, al limitar la cardiotoxicidad de la doxorrubicina mediante la encapsulación liposomal, puede usarse de forma segura en combinación concurrente con otros fármacos de quimioterapia cardiotóxica, como trastuzumab . La FDA incluye una advertencia en recuadro que indica que el trastuzumab no puede utilizarse en combinación simultánea con doxorrubicina, sino únicamente en combinación secuencial. Si bien la combinación simultánea de trastuzumab y doxorrubicina en estudios clínicos mostró una respuesta tumoral superior, esta combinación resultó en cardiotoxicidad inaceptable, incluyendo riesgo de insuficiencia cardíaca que se manifiesta como insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Los resultados publicados de un estudio de fase II han demostrado que Myocet, trastuzumab y paclitaxel pueden utilizarse de forma segura simultáneamente sin riesgo cardíaco, medido por la reducción de la función de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) , al tiempo que se logra una respuesta tumoral superior. Este hallazgo constituye la base del ensayo de fase III en curso para la aprobación de la FDA. [ 30 ]

Biosíntesis

La doxorrubicina (DXR) es una versión 14- hidroxilada de la daunorrubicina , el precursor inmediato de la DXR en su vía biosintética .

La daunorrubicina se encuentra con mayor abundancia como producto natural porque es producida por varias cepas silvestres diferentes de Streptomyces . En contraste, solo una especie no silvestre conocida , Streptomyces peucetius subespecie cesius ATCC 27952, fue inicialmente encontrada capaz de producir la doxorrubicina, más ampliamente utilizada. [ 32 ] Esta cepa fue creada por Arcamone et al. en 1969 mediante la mutación de una cepa que producía daunorrubicina, pero no DXR, al menos en cantidades detectables. [ 33 ] Posteriormente, el grupo de Hutchinson demostró que bajo condiciones ambientales especiales, o mediante la introducción de modificaciones genéticas , otras cepas de Streptomyces pueden producir doxorrubicina. [ 34 ] Su grupo también clonó muchos de los genes necesarios para la producción de DXR, aunque no todos ellos han sido completamente caracterizados. En 1996, el grupo de Strohl descubrió, aisló y caracterizó dox A, el gen que codifica la enzima que convierte la daunorrubicina en DXR. [ 35 ]

Para 1999, produjeron dox A recombinante, una oxidasa del citocromo P450 , y descubrieron que cataliza múltiples pasos en la biosíntesis de DXR , incluyendo pasos que conducen a la daunorrubicina. [ 36 ] Esto fue significativo porque quedó claro que todas las cepas productoras de daunorrubicina tienen los genes necesarios para producir DXR, mucho más importante terapéuticamente de los dos. El grupo de Hutchinson pasó a desarrollar métodos para mejorar el rendimiento de DXR, a partir del proceso de fermentación utilizado en su producción comercial, no solo introduciendo plásmidos que codifican dox A , sino también introduciendo mutaciones para desactivar enzimas que desvían los precursores de DXR a productos menos útiles, por ejemplo, glucósidos similares a la baumicina . [ 32 ] Algunos mutantes triples, que también sobreexpresaban dox A, pudieron duplicar el rendimiento de DXR. Esto tiene un interés que va más allá del ámbito académico, ya que en aquel entonces el DXR costaba alrededor de 1,37 millones de dólares por kg y la producción actual en 1999 era de 225  kg por año. [ 37 ]

Las técnicas de producción más eficientes han reducido el precio a 1,1 millones de dólares por kg para la formulación no liposomal . Aunque la DXR se puede producir semisintéticamente a partir de daunorrubicina, el proceso implica bromación electrofílica y múltiples pasos, y el rendimiento es bajo. [ 38 ] Dado que la daunorrubicina se produce por fermentación , sería ideal que las bacterias pudieran completar la síntesis de DXR de manera más eficaz.

Mecanismo de acción

Diagrama de dos moléculas de doxorrubicina intercalándose en el ADN, de PDB : 1D12 ​.[ 39 ]

La doxorrubicina interactúa con el ADN mediante intercalación e inhibición de la biosíntesis macromolecular . [ 11 ] [ 40 ] [ 41 ] Esto inhibe la progresión de la topoisomerasa II , una enzima que relaja los superenrollamientos en el ADN para la transcripción . [ 42 ] La doxorrubicina estabiliza el complejo de la topoisomerasa II después de que ha roto la cadena de ADN para la replicación, impidiendo que la doble hélice del ADN se libere y, por lo tanto, deteniendo el proceso de replicación . [ 11 ] También puede aumentar la producción de radicales libres de tipo quinona, contribuyendo así a su citotoxicidad. [ 15 ]

La porción cromófora aromática planar de la molécula se intercala entre dos pares de bases del ADN, mientras que el azúcar daunosamina de seis miembros se sitúa en el surco menor e interactúa con los pares de bases flanqueantes inmediatamente adyacentes al sitio de intercalación, como lo demuestran varias estructuras cristalinas. [ 39 ] [ 43 ]

Mediante intercalación , la doxorrubicina también puede inducir la expulsión de histonas de la cromatina transcripcionalmente activa . [ 44 ] [ 45 ] Como resultado, la respuesta al daño del ADN , el epigenoma y el transcriptoma se desregulan en las células expuestas a la doxorrubicina. [ 44 ]

Historia

Las bacterias productoras de doxorrubicina fueron descubiertas originalmente en el suelo cerca de Castel del Monte, en Apulia .

En la década de 1950, una empresa de investigación italiana, Farmitalia Research Laboratories, inició un esfuerzo organizado para encontrar compuestos anticancerígenos en microbios del suelo. Se aisló una muestra de suelo del área que rodea el Castel del Monte , un castillo del siglo XIII. Se aisló una nueva cepa de Streptomyces peucetius , que producía un pigmento rojo, y un antibiótico de esta bacteria resultó eficaz contra tumores en ratones. Dado que un grupo de investigadores franceses descubrió el mismo compuesto casi al mismo tiempo, los dos equipos lo denominaron daunorrubicina , combinando el nombre de Dauni , una tribu prerromana que ocupaba la zona de Italia donde se aisló el compuesto, con la palabra francesa para " rubí " , rubis , que describe el color. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] Los ensayos clínicos comenzaron en la década de 1960, y el fármaco tuvo éxito en el tratamiento de la leucemia aguda y el linfoma. Sin embargo, en 1967, se reconoció que la daunorrubicina podía provocar toxicidad cardíaca fatal. [ 49 ]

Investigadores de Farmitalia pronto descubrieron que se podían producir cambios en la actividad biológica mediante pequeñas modificaciones en la estructura del compuesto. Una cepa de Streptomyces fue mutada utilizando N -nitroso- N -metil uretano, y esta nueva cepa produjo un antibiótico diferente, de color rojo. Llamaron a este nuevo compuesto Adriamicina, en honor al mar Adriático , y posteriormente el nombre se cambió a doxorrubicina para ajustarse a la nomenclatura establecida. [ 33 ] La doxorrubicina mostró mejor actividad que la daunorrubicina contra tumores de ratón, y especialmente tumores sólidos. También mostró un índice terapéutico más alto , aunque la cardiotoxicidad persistió. [ 50 ]

La doxorrubicina y la daunorrubicina pueden considerarse compuestos prototipo de las antraciclinas . Investigaciones posteriores han dado lugar a muchos otros antibióticos antracíclicos, o análogos, y actualmente se conocen más de 2000 análogos de la doxorrubicina. En 1991, 553 de ellos habían sido evaluados en el programa de cribado del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). [ 46 ] En 2016, la FDA de EE. UU. otorgó a GPX-150 la designación de medicamento huérfano . [ 51 ]

Sociedad y cultura

El 24 de marzo de 2022, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó una opinión favorable, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Zolsketil liposomal pegilado, destinado al tratamiento del cáncer de mama metastásico, cáncer de ovario avanzado, mieloma múltiple progresivo y sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA. [ 52 ] El solicitante de este medicamento es Accord Healthcare SLU. [ 52 ] Zolsketil liposomal pegilado es un medicamento híbrido de Adriamicina. [ 52 ] Contiene la misma sustancia activa que Adriamicina, pero está disponible en una formulación liposomal pegilada. [ 52 ] Zolsketil liposomal pegilado fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en mayo de 2022. [ 3 ] [ 53 ]

El 21 de julio de 2022, el CHMP adoptó una opinión favorable, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Celdoxome liposomal pegilado, destinado al tratamiento del cáncer de mama metastásico, cáncer de ovario avanzado, mieloma múltiple progresivo y sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA. [ 54 ] El solicitante de este medicamento es YES Pharmaceutical Development Services GmbH. [ 54 ] Celdoxome liposomal pegilado es un medicamento híbrido de Adriamicina, autorizado en la UE desde el 24 de octubre de 1979. [ 54 ] Celdoxome liposomal pegilado contiene la misma sustancia activa que Adriamicina, pero está disponible en una formulación liposomal pegilada. [ 54 ] Celdoxome liposomal pegilado fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en septiembre de 2022. [ 4 ]

Nombres

También se conoce como hidroxidaunorrubicina e hidroxidaunomicina. [ 55 ]

Se vende bajo varias marcas diferentes, entre ellas Adriamycin PFS, Adriamycin RDF o Rubex. [ 9 ]

Formulaciones

La doxorrubicina es fotosensible, y los envases suelen cubrirse con una bolsa de aluminio o papel encerado marrón para evitar que la luz la afecte. [ 9 ] La doxorrubicina también está disponible en formas encapsuladas en liposomas como Doxil ( forma pegilada ), Myocet (forma no pegilada) y Caelyx, [ 1 ] que también se administran por inyección intravenosa. [ 9 ]

La FDA aprobó la primera versión genérica de Doxil, fabricada por Sun, en febrero de 2013. [ 56 ]

La doxorrubicina (bajo su nombre comercial Adriamycin) es el tema de "Airplane Message", una tira cómica del webcómic xkcd . La tira alude a los orígenes del fármaco en "la tierra de un castillo italiano", utilizando esto como ejemplo de un "dato curioso" que debería aparecer en pancartas remolcadas por avionetas en lugar de publicidad convencional. [ 57 ]

Investigación

Los experimentos de terapia combinada con sirolimus (rapamicina) y doxorrubicina han mostrado resultados prometedores en el tratamiento de linfomas Akt -positivos en ratones. [ 58 ]

Además, la liberación de adriamicina fotoactivada con la ayuda de una antena óptica nanoporosa resultó en un efecto anticancerígeno significativo en células de cáncer de mama MCF-7. [ 59 ] En 2006, una investigación en animales que combinó un anticuerpo monoclonal murino con doxorrubicina creó un inmunoconjugado que fue capaz de eliminar la infección por VIH-1 en ratones. [ 60 ] [ 61 ]

Actividad antipalúdica

Existe cierta evidencia de actividad antipalúdica para la doxorrubicina y compuestos similares. En 2009, se descubrió que un compuesto de estructura similar a la doxorrubicina inhibía la plasmepsina II, una enzima exclusiva del parásito de la malaria Plasmodium falciparum . [ 62 ] Posteriormente, la compañía farmacéutica GlaxoSmithKline (GSK) identificó la doxorrubicina en un conjunto de compuestos que inhiben el crecimiento del parásito. [ 63 ]

Fluorescencia

La doxorrubicina también es fluorescente. Esta característica se ha utilizado frecuentemente para caracterizar sus concentraciones y ha abierto la posibilidad de emplearla como agente teranóstico . Sin embargo, existen limitaciones importantes, ya que el espectro de fluorescencia de la doxorrubicina depende de diversos factores, como el pH del medio, la constante dieléctrica del disolvente , entre otros. La fluorescencia de la doxorrubicina se atenúa al unirse al ADN y se ve atenuada por la encapsulación en micelas. También se sabe que se autoextingue a altas concentraciones. Por el contrario, la unión a las histonas amplifica la fluorescencia. [ 64 ] [ 65 ]

Referencias

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