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Inmunodeficiencia combinada grave

Las inmunodeficiencias combinadas graves ( SCID ) son un grupo raro de trastornos genéticos caracterizados por la incapacidad del cuerpo para producir linfocitos T y B funcional...

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Las inmunodeficiencias combinadas graves ( SCID ) son un grupo raro de trastornos genéticos caracterizados por la incapacidad del cuerpo para producir linfocitos T y B funcionales . Las SCID son la forma más grave de inmunodeficiencia primaria , lo que hace que quienes las padecen sean extremadamente vulnerables a las infecciones debido a su sistema inmunitario altamente comprometido. [ 2 ] Existen al menos siete genes diferentes conocidos cuyas mutaciones dan lugar a una forma de SCID, cada uno con presentaciones clínicas distintas. [ 3 ] [ 4 ]

La SCID implica una respuesta de anticuerpos defectuosa debido a la participación directa de los linfocitos B o a través de una activación inadecuada de los linfocitos B debido a células T cooperadoras no funcionales . [ 5 ] En consecuencia, ambos "brazos" (células B y células T) del sistema inmunitario adaptativo están afectados debido a un defecto en uno de varios genes posibles .

Algunos pacientes con inmunodeficiencia combinada grave (SCID), como David Vetter , se han hecho famosos por vivir en un entorno estéril para evitar infecciones, lo que ha dado lugar a los nombres de " enfermedad del niño burbuja" y "enfermedad del bebé burbuja ".

Los pacientes con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) suelen verse afectados por infecciones bacterianas, virales o fúngicas graves en la infancia y a menudo presentan enfermedad pulmonar intersticial, diarrea crónica y retraso del crecimiento. [ 5 ] Son frecuentes las infecciones de oído , la neumonía recurrente por Pneumocystis jirovecii y la candidiasis oral profusa . Estos bebés, si no reciben tratamiento, suelen fallecer en el plazo de un año debido a infecciones graves y recurrentes, a menos que hayan recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas o terapia génica en ensayos clínicos. [ 6 ]

Tipos

Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X

La mayoría de los casos de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) se deben a mutaciones en el gen IL2RG , que codifica la cadena gamma común (γc ) (CD132), una proteína compartida por los receptores de las interleucinas IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 e IL-21 . Estas interleucinas y sus receptores participan en el desarrollo y la diferenciación de las células T y B. Dado que la cadena gamma común es compartida por muchos receptores de interleucinas, las mutaciones que dan lugar a una cadena gamma común no funcional provocan defectos generalizados en la señalización de las interleucinas. El resultado es un fallo casi completo del sistema inmunitario en su desarrollo y funcionamiento, con una baja o nula cantidad de células T y NK , y células B no funcionales . La cadena gamma común está codificada por el gen del receptor gamma de IL-2 , o IL-2Rγ, que se localiza en el cromosoma X. Por este motivo, la inmunodeficiencia causada por mutaciones en IL-2Rγ se conoce como inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X. Esta afección se hereda siguiendo un patrón recesivo ligado al cromosoma X.

deficiencia de adenosina desaminasa

La segunda forma más común de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) después de la SCID ligada al cromosoma X (X-SCID) se debe a una enzima defectuosa, la adenosina desaminasa (ADA), necesaria para la degradación de las purinas . La falta de ADA provoca la acumulación de dATP. Este metabolito inhibe la actividad de la ribonucleótido reductasa , la enzima que reduce los ribonucleótidos para generar desoxirribonucleótidos. La eficacia del sistema inmunitario depende de la proliferación de linfocitos y, por lo tanto, de la síntesis de dNTP. Sin una ribonucleótido reductasa funcional, la proliferación de linfocitos se inhibe y el sistema inmunitario se ve comprometido.

Deficiencia de nucleósido fosforilasa de purina

Trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen de la purina nucleósido fosforilasa (PNP). La PNP es una enzima clave en la vía de recuperación de purinas. La alteración de esta enzima provoca niveles elevados de dGTP , lo que resulta en toxicidad y deficiencia de las células T.

Disgenesia reticular

Incapacidad de los precursores de granulocitos para formar gránulos como consecuencia de un mal funcionamiento de la adenilato quinasa 2 mitocondrial (AK2).

Síndrome de Omenn

La fabricación de inmunoglobulinas requiere enzimas recombinasas derivadas de los genes activadores de la recombinación RAG-1 y RAG-2 . Estas enzimas participan en la primera etapa de la recombinación V(D)J , proceso mediante el cual segmentos del ADN de una célula B o T se reorganizan para crear un nuevo receptor de células T o B (y, en el caso de la célula B, la plantilla para los anticuerpos). Ciertas mutaciones de los genes RAG-1 o RAG-2 impiden la recombinación V(D)J , causando inmunodeficiencia combinada grave (SCID). [ 7 ]

Síndrome de linfocitos desnudos

En el tipo 1, la clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC-I) no se expresa en la superficie celular. El defecto se debe a proteínas TAP defectuosas , no a la proteína MHC-I en sí. En el tipo 2, la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC -II ) no se expresa en la superficie celular de todas las células presentadoras de antígeno . Es autosómico recesivo. La alteración se produce en las proteínas reguladoras del gen MHC-II, no en la proteína MHC-II en sí.

mutación JAK3

La Janus quinasa-3 (JAK3) es una enzima que media la transducción posterior a la señal γc . La mutación de su gen causa SCID. [ 8 ]

mutación DCLRE1C

DCLRE1C "Artemis" es un gen necesario para la reparación del ADN y la recombinación V(D)J. Una mutación recesiva con pérdida de función, encontrada en las poblaciones navajo y apache, causa inmunodeficiencia combinada grave (SCID) e intolerancia a la radiación. [ 9 ] [ 10 ]

mutación PRKDC

PRKDC o DNA-PKcs es un gen necesario para la reparación del ADN y la recombinación V(D)J. Inicialmente se encontró en animales no humanos con SCID, y finalmente se detectó un caso en humanos en 2009, seguido de otro en 2013. [ 11 ]

Diagnóstico

El diagnóstico precoz de la inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) suele ser difícil debido a la necesidad de técnicas de cribado avanzadas. Varios síntomas pueden indicar la posibilidad de IDCG en un niño, como antecedentes familiares de muerte infantil, tos crónica, hiperinsuflación pulmonar e infecciones persistentes. El recuento completo de linfocitos en sangre se considera a menudo un método fiable para diagnosticar la IDCG, pero un recuento elevado de linfocitos en la infancia puede influir en los resultados. El diagnóstico clínico basado en defectos genéticos también es un posible procedimiento diagnóstico que se ha implementado en el Reino Unido. [ 12 ]

Algunos casos de inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) pueden detectarse mediante la secuenciación del ADN fetal si existen antecedentes conocidos de la enfermedad. De lo contrario, la IDCG no se diagnostica hasta aproximadamente los seis meses de edad, generalmente debido a infecciones recurrentes. El retraso en la detección se debe a que los recién nacidos portan los anticuerpos de sus madres durante las primeras semanas de vida y los bebés con IDCG aparentan ser normales.

cribado neonatal

Varios países realizan pruebas de detección de SCID a todos los recién nacidos como parte del cribado neonatal rutinario . El método utilizado para detectar la SCID en todos los recién nacidos en EE. UU. consiste en medir la concentración sanguínea de círculos de escisión del receptor de células T (TREC), que se encuentran reducidos en la SCID mediante PCR cuantitativa en tiempo real . [ 13 ] [ 14 ]

A septiembre de 2022, el porcentaje conocido de recién nacidos examinados ha aumentado en todo el mundo con 100% en Estados Unidos, 100% en Australia, [ 15 ] 78% en Europa, 32% en Latinoamérica, 26% en Oriente Medio y Norte de África, 13% en Asia-Pacífico y 0% en Centroamérica. La introducción de los exámenes neonatales y las pruebas genéticas en muchos países ha permitido la detección y el tratamiento tempranos antes del desarrollo de infecciones graves, lo que mejoró progresivamente la tasa de supervivencia a cinco años para los recién nacidos con SCID a alrededor del 90%.

Tratamiento

El tratamiento más común para la inmunodeficiencia combinada grave (SCID) es el trasplante de médula ósea , que ha tenido mucho éxito utilizando un donante emparentado o no emparentado compatible, o un donante parcialmente compatible, que puede ser cualquiera de los padres. El tipo de trasplante parcialmente compatible se llama haploidéntico. Los trasplantes de médula ósea haploidénticos requieren que la médula del donante esté deplecionada de todas las células T maduras para evitar la aparición de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). [ 16 ] En consecuencia, un sistema inmunitario funcional tarda más en desarrollarse en un paciente que recibe un trasplante de médula ósea haploidéntico en comparación con un paciente que recibe un trasplante compatible. El primer caso reportado de trasplante exitoso fue el de un niño español que fue internado en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center en 1982, en la ciudad de Nueva York. [ 16 ] David Vetter , el "niño burbuja" original, también tuvo uno de los primeros trasplantes, pero finalmente murió debido a un virus no detectado, Epstein-Barr (las pruebas no estaban disponibles en ese momento), en su médula ósea recién trasplantada de su hermana, una donante de médula ósea no compatible. Hoy en día, los trasplantes realizados en los primeros tres meses de vida tienen una alta tasa de éxito. Los médicos también han tenido cierto éxito con trasplantes intrauterinos realizados antes del nacimiento del niño y también utilizando sangre del cordón umbilical, que es rica en células madre. Los trasplantes intrauterinos permiten que el feto desarrolle un sistema inmunitario funcional en el entorno estéril del útero; [ 17 ] sin embargo, las complicaciones como la EICH serían difíciles de detectar o tratar si ocurrieran. [ 18 ]

Más recientemente, se ha intentado la terapia génica como alternativa al trasplante de médula ósea. La transducción del gen faltante a células madre hematopoyéticas mediante vectores virales se está probando en la inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) por deficiencia de adenosina (ADA) y la inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (IDCG-X). En 1990, Ashanthi DeSilva, de cuatro años, se convirtió en la primera paciente en someterse a una terapia génica exitosa. Los investigadores recolectaron muestras de sangre de DeSilva, aislaron algunos de sus glóbulos blancos y utilizaron un retrovirus para insertar un gen de adenosina desaminasa (ADA) sano en ellos. Estas células se inyectaron de nuevo en su cuerpo y comenzaron a expresar una enzima normal. Esto, junto con inyecciones semanales de ADA, corrigió su deficiencia. Sin embargo, el tratamiento simultáneo con inyecciones de ADA puede afectar el éxito de la terapia génica, ya que las células transducidas no tendrán ninguna ventaja selectiva para proliferar si las células no transducidas pueden sobrevivir en presencia de la ADA inyectada. [ 19 ]

David Vetter dentro de su "burbuja" protectora.

En 2000, un "éxito" de terapia génica resultó en pacientes SCID con un sistema inmunitario funcional. Estos ensayos se detuvieron cuando se descubrió que dos de diez pacientes en un ensayo habían desarrollado leucemia como resultado de la inserción del retrovirus portador del gen cerca de un oncogén . Para 2007, cuatro de los diez pacientes habían desarrollado leucemia. [ 20 ] El trabajo dirigido a mejorar la terapia génica ahora se centra en modificar el vector viral para reducir la probabilidad de oncogénesis y utilizar nucleasas de dedos de zinc para dirigir aún más la inserción del gen. [ 21 ] Hasta el momento no se han visto casos de leucemia en los ensayos de ADA-SCID, que no involucra el gen gamma c que puede ser oncogénico cuando se expresa por un retrovirus .

Desde los tratamientos de Ashanthi DeSilva en 1990, considerados el primer éxito de la terapia génica hasta 2014, alrededor de 60 pacientes fueron tratados por ADA-SCID o X-SCID [ 22 ] utilizando vectores retrovirales . Como se mencionó anteriormente, la aparición de casos de leucemia obligó a los investigadores a realizar cambios para mejorar la seguridad. [ 23 ] En 2019, se informó de un nuevo método que utiliza una versión alterada del virus del VIH como vector lentiviral en el tratamiento de ocho niños con X-SCID, [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 6 ] y en 2021 se utilizó el mismo método en 50 niños con ADA-SCID, obteniendo resultados positivos en 48 de ellos. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

También existen algunos métodos no curativos para tratar la SCID. El aislamiento inverso implica el uso de flujo de aire laminar y barreras mecánicas para evitar el contacto físico con otras personas con el fin de aislar al paciente de cualquier patógeno dañino presente en el ambiente externo. [ 30 ] Otro tratamiento no curativo para pacientes con ADA-SCID es la terapia de reemplazo enzimático, en la que se inyecta al paciente adenosina desaminasa acoplada a polietilenglicol (PEG-ADA), que metaboliza los sustratos tóxicos de la enzima ADA y previene su acumulación. [ 19 ] El tratamiento con PEG-ADA puede utilizarse para restaurar la función de las células T a corto plazo, lo suficiente como para eliminar cualquier infección existente antes de proceder con un tratamiento curativo como un trasplante de médula ósea. [ 31 ]

Epidemiología

La cifra más citada para la prevalencia de la inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) es de aproximadamente uno en 100 000 nacimientos, aunque algunos consideran que esta cifra subestima la prevalencia real; [ 32 ] algunas estimaciones predicen que la tasa de prevalencia es tan alta como uno en 50 000 nacidos vivos. [ 5 ] Se ha informado una cifra de aproximadamente uno en 65 000 nacidos vivos para Australia . [ 33 ]

Debido a la naturaleza genética particular de la SCID, puede encontrarse una mayor prevalencia en ciertas regiones y culturas asociadas donde se dan tasas más altas de apareamiento consanguíneo (es decir, apareamiento entre parientes consanguíneos). [ 34 ] Un estudio marroquí informó que se observó crianza consanguínea en el 75% de las familias de pacientes marroquíes con SCID. [ 35 ]

Estudios recientes indican que uno de cada 2500 niños de la población navajo hereda una inmunodeficiencia combinada grave. Esta afección es una causa importante de enfermedad y muerte entre los niños navajos . [ 9 ] Investigaciones en curso revelan un patrón genético similar entre el pueblo apache , con el que están emparentados . [ 10 ]

Inmunodeficiencia combinada grave (SCID) en animales

Los ratones SCID se han utilizado y se siguen utilizando en la investigación de enfermedades, vacunas y trasplantes, especialmente como modelos animales para probar la seguridad de nuevas vacunas o agentes terapéuticos en personas con un sistema inmunitario debilitado. Los ratones SCID también sirven como un modelo animal útil en el estudio del sistema inmunitario humano y sus interacciones con enfermedades, infecciones y cáncer. [ 36 ] Por ejemplo, las cepas normales de ratones pueden ser irradiadas letalmente, eliminando todas las células de rápida división. Estos ratones reciben entonces un trasplante de médula ósea de donantes SCID, lo que permite que se produzca el injerto de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humanas. Este método puede utilizarse para estudiar si los ratones que carecen de células T pueden realizar hematopoyesis después de recibir PBMC humanas. [ 37 ]

Un gen recesivo , con signos clínicos similares a los de la enfermedad humana, afecta al caballo árabe . Esta enfermedad sigue siendo mortal, ya que el caballo inevitablemente sucumbe a una infección oportunista durante los primeros cuatro a seis meses de vida. [ 38 ] Sin embargo, los portadores, que no están afectados por la enfermedad, pueden detectarse mediante una prueba de ADN . Por lo tanto, unas prácticas de cría cuidadosas pueden evitar el riesgo de que nazca un potro afectado. [ 39 ]

Otro animal con una patología SCID bien caracterizada es el perro. Se conocen dos formas: una SCID ligada al cromosoma X en Basset Hounds que tiene una ontología similar a la SCID ligada al cromosoma X en humanos [ 40 ] y una forma autosómica recesiva observada en una línea de Jack Russell Terriers que es similar a la SCID en caballos árabes y ratones. [ 41 ]

Véase también

Referencias

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  38. ↑ "FOAL.org, una organización que promueve la investigación sobre enfermedades genéticas letales en caballos" .
  39. ↑ "VetGen: Servicios de genética veterinaria - Equinos - Referencias - La nueva prueba de ADN para la inmunodeficiencia combinada grave (SCID) en caballos árabes" . www.vetgen.com . Archivado del original el 16 de abril de 2023. Consultado el 16 de abril de 2023 .
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  41. ↑ Perryman LE (2004). " Patología molecular de la inmunodeficiencia combinada grave en ratones, caballos y perros". Vet. Pathol . 41 (2): 95– 100. doi : 10.1354/vp.41-2-95 . PMID 15017021. S2CID 38273912 .  

Lecturas adicionales

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  • Chinen J, Puck JM (2004). "Éxitos y riesgos de la terapia génica en inmunodeficiencias primarias" . J Allergy Clin Immunol . 113 (4): 595– 603, cuestionario 604. doi : 10.1016/j.jaci.2004.01.765 . PMID 15100660 . 
  • Church AC (2002). "Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X". Hosp Med . 63 (11): 676– 80. doi : 10.12968/hosp.2002.63.11.1914 . PMID 12474613 . 
  • Gennery AR, Cant AJ (2001). " Diagnóstico de inmunodeficiencia combinada grave" . J Clin Pathol . 54 (3): 191– 5. doi : 10.1136/jcp.54.3.191 . PMC 1731376. PMID 11253129 .  
  • Información sobre la inmunodeficiencia combinada grave (SCID) del NIH
  • Inmunodeficiencia combinada grave (SCID). Hospital Great Ormond Street , Reino Unido.