Péptido relacionado con el gen de la calcitonina

El péptido relacionado con el gen de la calcitonina ( CGRP ) es un neuropéptido que pertenece a la familia de la calcitonina . ^{[ 1 ]} El CGRP humano consta de dos isoformas : CGRP alfa (α-CGRP, también conocido como CGRP I) y CGRP beta (β-CGRP, también conocido como CGRP II). ^{[ 2 ]} El α-CGRP es un neuropéptido de 37 aminoácidos formado por el empalme alternativo ^{[ 3 ]} del gen de la calcitonina/CGRP ubicado en el cromosoma 11. El β-CGRP está menos estudiado. En humanos, el β-CGRP difiere del α-CGRP en tres aminoácidos y está codificado en un gen separado y cercano. ^{[ 4 ]} La familia CGRP incluye la calcitonina (CT), la adrenomedulina (AM) y la amilina (AMY). ^{[ 5 ]}

El CGRP se produce tanto en neuronas periféricas como centrales . ^{[ 6 ]} Es un potente péptido vasodilatador y puede funcionar en la transmisión de la nocicepción . ^{[ 7 ] [ 8 ]} En la médula espinal , la función y expresión del CGRP pueden diferir dependiendo de la ubicación de síntesis. El CGRP se deriva principalmente de los cuerpos celulares de las neuronas motoras cuando se sintetiza en el asta ventral de la médula espinal y puede contribuir a la regeneración del tejido nervioso después de una lesión. Por el contrario, el CGRP se deriva del ganglio de la raíz dorsal cuando se sintetiza en el asta dorsal de la médula espinal y puede estar vinculado a la transmisión del dolor . ^{[ 9 ]} En el sistema vascular trigeminal, los cuerpos celulares del ganglio trigeminal son la principal fuente de CGRP. Se cree que el CGRP juega un papel en la homeostasis cardiovascular y la nocicepción. En el corazón, el CGRP actúa como un cronotropo al aumentar la frecuencia cardíaca . ^{[ 10 ] : 202} Además de estos atributos, se sabe que el CGRP modula el sistema nervioso autónomo y desempeña un papel en la ingestión. ^{[ 10 ] : 201–204}

El CGRP tiene efectos moderados sobre la homeostasis del calcio en comparación con sus extensas acciones en otras áreas, como el sistema nervioso autónomo.

El CGRP media sus efectos a través de un receptor heteromérico compuesto por un receptor acoplado a proteína G llamado receptor similar al receptor de calcitonina ( CALCRL ) y RAMP1. ^{[ 13 ]} Los receptores de CGRP se encuentran en todo el cuerpo, lo que sugiere que la proteína puede modular una variedad de funciones fisiológicas en todos los sistemas principales (p. ej., respiratorio , endocrino , gastrointestinal , inmunitario y cardiovascular ). ^{[ 14 ]} Estos receptores transmembrana forman estructuras plegadas similares a acordeones incrustadas en la membrana celular con bucles de proteína en el interior (bucles intracelulares) y en el exterior (bucles extracelulares) de la membrana. El segundo bucle extracelular es fundamental para la activación inducida por ligando, con interacciones clave de R274/Y278/D280/W283. ^{[ 15 ]}

La regulación del gen CGRP está controlada en parte por la expresión de la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y citocinas como TNFα e iNOS . ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} Los agonistas del receptor 5HT1 como el sumatriptán aumentan el calcio intracelular, lo que provoca disminuciones en la actividad del promotor de CGRP. ^{[ 16 ]}

Los receptores de CGRP se encuentran en los axones de fibras A mielinizadas, lo cual es necesario para la especificidad del ligando y la función del receptor. El receptor de CGRP tiene tres subunidades: proteína modificadora de la actividad del receptor 1 (RAMP1), receptor similar a la calcitonina (CLR) y proteína componente del receptor (RCP). ^{[ 19 ]} El receptor central complejo es el receptor acoplado a proteína G, receptor similar al receptor de calcitonina (CALCRL), que es necesario para CGRP y adrenomedulina (receptores AM). Para la función de CGRP, CALCRL debe coincidir con RAMP1, donde se localiza el dominio de unión al ligando de CGRP. También incluye dos proteínas citoplasmáticas que se asocian con CALCRL-RAMP1 para formar la transducción de señales . CALCRL contiene la subunidad Gα, que activa la adenilil ciclasa y las vías de señalización dependientes de cAMP. La transducción mediada por receptores eleva el AMPc intracelular y activa la proteína quinasa A, lo que resulta en la fosforilación de múltiples dianas, incluyendo canales de ATP sensibles al potasio (canales KATP), quinasas reguladas por señales extracelulares y factores de transcripción como la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB). En el músculo liso de la región neurovascular, la elevación del AMPc tras la activación del CGRP produce vasodilatación del vaso sanguíneo. La exposición crónica al CGRP causa degradación de los lisosomas. ^{[ 20 ]}

Se han reportado niveles elevados de CGRP en pacientes con migraña y trastorno de la articulación temporomandibular , así como en diversas enfermedades como insuficiencia cardíaca, hipertensión y sepsis. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

Hay evidencia que sugiere que el CGRP tiene un papel en el cuerpo previniendo el desarrollo de hipertensión y patologías cardiovasculares asociadas con la hipertensión. ^{[ 2 ]}

La evidencia preclínica sugiere que, durante una migraña , las neuronas sensoriales primarias activadas (nociceptores meníngeos) en el ganglio trigémino liberan CGRP desde sus terminaciones nerviosas de proyección periférica ubicadas dentro de las meninges . ^{[ 28 ] [ 27 ]} Este CGRP luego se une y activa los receptores de CGRP ubicados alrededor de los vasos meníngeos, causando vasodilatación, degranulación de mastocitos y extravasación de plasma . ^{[ 14 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} Las observaciones en humanos han implicado aún más el papel del CGRP en la fisiopatología de la migraña. La activación de las neuronas sensoriales primarias en el sistema vascular trigeminal en humanos puede causar la liberación de CGRP. Durante algunos ataques de migraña, se pueden encontrar concentraciones elevadas de CGRP tanto en la saliva como en el plasma extraído de la vena yugular externa. ^{[ 14 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} Además, la administración intravenosa de alfa-CGRP puede inducir dolor de cabeza en individuos susceptibles a la migraña. ^{[ 31 ] [ 27 ]}

Se han desarrollado tratamientos basados ​​en anticuerpos monoclonales relacionados con el CGRP o sus receptores . Se ha demostrado su eficacia en pacientes con migraña, tanto con aura como sin ella, y en aquellos con cefalea en racimos episódica y crónica. Estos constituyen la primera clase de medicamentos preventivos diseñados y aprobados específicamente para personas con migraña. ^{[ 27 ]} Debido a la naturaleza de los anticuerpos monoclonales, deben administrarse por vía parenteral , preferiblemente mediante inyección. ^{[ 32 ]}

El primer medicamento relacionado con el CGRP aprobado por la FDA se llama erenumab (nombre comercial Aimovig), producido por las compañías farmacéuticas Amgen y Novartis . Interactúa con el receptor CGRP. Se inyecta una vez al mes con una dosis de 70 o 140  mg. Se informaron pocos efectos adversos (la mayoría relacionados con reacciones en el lugar de la inyección) y los pacientes experimentaron una reducción significativa de las migrañas. ^{[ 33 ] [ 34 ]}

El segundo fármaco aprobado por la FDA es fremanezumab (nombre comercial Ajovy), producido por la compañía farmacéutica Teva . Interactúa con la proteína CGRP, cuya expresión está relacionada con los ataques de migraña. Puede administrarse mensualmente o cada tres meses, ofreciendo así diversas opciones a los usuarios. Los ensayos han demostrado una reducción de más del 50 % en los días con migraña en quienes respondieron al tratamiento. Se observaron pocos efectos secundarios significativos durante los ensayos, la mayoría relacionados con reacciones en el lugar de la inyección. ^{[ 35 ] [ 36 ]}

El tercer medicamento CGRP aprobado por la FDA es galcanezumab (nombre comercial Emgality), producido por Eli Lilly and Company . Interactúa con la proteína CGRP, cuya expresión está relacionada con los ataques de migraña. Se inyecta una vez al mes, con una dosis doble después del primer mes. Los principales efectos secundarios notificados son reacciones en el lugar de la inyección, aunque cada vez hay más informes de efectos secundarios graves en una minoría de pacientes. ^{[ 37 ] [ 38 ]}

Aprobado por la FDA en febrero de 2020, ubrogepant (Ubrelvy) es un medicamento oral fabricado por AbbVie . También aprobado ese mes, eptinezumab (Vyepti), es un medicamento profiláctico intravenoso para la migraña fabricado por Lundbeck . Rimegepant (Nurtec ODT) se convirtió posteriormente en el primer antagonista oral del receptor CGRP aprobado por la FDA tanto para el tratamiento agudo de la migraña (aprobado en febrero de 2020) como para la prevención de la migraña episódica (aprobado en junio de 2021). ^{[ 39 ]} Es fabricado por Pfizer .

En septiembre de 2021, la FDA aprobó Qulipta (atogepant), el primer antagonista oral del receptor CGRP aprobado para prevenir la migraña crónica. ^{[ 40 ]}

Se ha descubierto que los fitocannabinoides delta-9 tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) y su subproducto oxidativo cannabinol (CBN) inducen una liberación independiente de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 del péptido relacionado con el gen de la calcitonina desde los nervios sensoriales perivasculares sensibles a la capsaicina , una acción que otros cannabinoides psicotrópicos no pueden realizar. ^{[ 41 ] [ 42 ]}

• Péptido relacionado con el gen de la calcitonina en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.