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proteína de unión a CREB

La proteína de unión a CREB , también conocida como CREBBP o CBP o KAT3A , (donde CREB es la proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP) es un coactivador codificado por ...

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La proteína de unión a CREB , también conocida como CREBBP o CBP o KAT3A , (donde CREB es la proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP) es un coactivador codificado por el gen CREBBP en humanos, ubicado en el cromosoma 16p13.3. [ 5 ] [ 6 ] CBP tiene funciones intrínsecas de acetiltransferasa ; es capaz de agregar grupos acetilo tanto a factores de transcripción como a lisinas de histonas, estas últimas han demostrado alterar la estructura de la cromatina haciendo que los genes sean más accesibles para la transcripción . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Esta actividad de acetiltransferasa relativamente única también se observa en otra enzima de transcripción, EP300 (p300). Juntos, se conocen como la familia de coactivadores p300-CBP y se sabe que se asocian con más de 16 000 genes en humanos; Sin embargo, aunque estas proteínas comparten muchas características estructurales, la evidencia emergente sugiere que estos dos coactivadores pueden promover la transcripción de genes con diferentes funciones biológicas. [ 7 ] [ 11 ] [ 12 ]

Por ejemplo, la CBP por sí sola se ha implicado en una amplia variedad de fisiopatologías, incluyendo el cáncer colorrectal y el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . En estas enfermedades, se ha demostrado que la asociación de la CBP con la β-catenina promueve la proliferación de células cancerosas y la agresividad de la enfermedad, mientras que la p300/β-catenina conduce a la diferenciación celular y/o a la apoptosis . [ 11 ] [ 13 ] También se ha demostrado que la CBP ayuda a modular la función hepática mediante el mantenimiento de la homeostasis energética en respuesta a cambios en las condiciones de nutrición celular, regulando la actividad de factores de transcripción y genes responsables de la lipogénesis y la gluconeogénesis . [ 6 ] La CBP también está implicada en las etiologías de varias otras enfermedades, incluyendo neoplasias hematológicas y otros tumores sólidos, diabetes , esquizofrenia , enfermedad de Alzheimer , depresión y muchas otras afecciones neurológicas. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

Estructura

La proteína CBP funcional tiene aproximadamente 7362 nucleótidos de longitud y codifica 2441 aminoácidos. [ 8 ] [ 18 ] La CBP no interactúa directamente con los elementos promotores; se dirige al sitio mediante interacciones proteína-proteína que resultan de la formación de complejos entre sus diferentes dominios estructurales y otros coactivadores transcripcionales. [ 8 ]

Dominios de dedos de zinc adaptadores de transición

La proteína CBP posee dos dominios adaptadores de dedo de zinc transicionales (TAZ), cada uno compuesto por cuatro hélices alfa estabilizadas por iones de zinc. Tanto el dominio TAZ1 como el TAZ2 favorecen los residuos hidrofóbicos dentro de secuencias de aminoácidos anfipáticas, y su afinidad de unión se ve potenciada por la interacción de residuos ácidos con cadenas laterales positivas. [ 19 ] Los factores que se unen a TAZ2 también pueden estar regulados mediante acetilación debido a su proximidad al dominio de acetiltransferasa (KAT). [ 19 ]

Organización de los principales dominios de la proteína CBP

Regiones ricas en cisteína e histidina

Aunque se han identificado tres dominios ricos en cisteína e histidina dentro de CBP, solo se han resuelto las funciones estructurales de los dominios 1 y 3 (CH1, CH3). [ 8 ] Varios factores que se asocian con CBP se unen al dominio CH1 o CH3, o a ambos, a pesar de su ubicación en extremos opuestos de la proteína. Hasta la fecha, se sabe poco sobre la interacción entre estos dos dominios. Se ha demostrado que la estructura primaria de CH1 y CH3 se descompone en secuencias consenso que son capaces de quelar iones de zinc (Zn 2+ ). [ 8 ] Los experimentos realizados también mostraron que los residuos en estas secuencias son obligatorios para que ocurra la coactivación transcripcional por CH1 o CH3. [ 8 ] La región CH2, ubicada en el medio de la proteína, en su dominio acetiltransferasa, no contiene esta secuencia consenso y no se ha demostrado de manera concluyente que se una a iones de zinc.

dominio de interacción inducible por quinasa

También conocido como dominio KIX , dominio de unión a CREB, dominio de interacción con MYB.

El dominio de interacción con el dominio inducible por quinasa (KID) (KIX) también es el dominio proteico en CBP y p300 donde se forman heterodímeros a partir de la interacción de CBP (o p300) con otros factores de transcripción y coactivadores. Consta de tres hélices alfa y dos hélices 3 10 que tienen alta afinidad por secuencias proteicas anfipáticas. [ 19 ] Curiosamente, estas hélices pueden plegarse en una serie de conformaciones diferentes, lo que permite al dominio mantener un nivel de promiscuidad a la vez que ejerce un control regulador. [ 19 ] El dominio KIX controla la tasa de transcripción y se ha demostrado que es crítico para la diferenciación hematopoyética. [ 8 ] [ 19 ] [ 20 ] Se ha demostrado que algunas de las proteínas que se unen a este dominio se unen de forma competitiva, como CREB y Myb, mientras que otras se unen mediante cooperación alostérica, como en el caso de MLL y Myb . [ 19 ]

Bromodominio

Los bromodominios (BRD) constan de aproximadamente 110 aminoácidos y funcionan para reconocer moléculas de lisina acetilada. [ 8 ] Constan de cuatro hélices alfa levógiras conectadas por bucles que forman cavidades de unión hidrofóbicas. [ 8 ] [ 19 ] El bromodominio de CBP se une a regiones del genoma ricas en residuos de lisina acetilada, lo que significa que han perdido su carga positiva, disminuyendo la afinidad de las histonas por el ADN, lo que hace que la región sea más abierta y accesible para la transcripción. Se ha demostrado que p53 y STAT3 acetilados se unen al bromodominio de CBP. [ 18 ]

Estructura cristalina del bromodominio CBP humano en complejo con lisina acetilada. Identificador PBD: 3P1C

dominio de lisina acetiltransferasa

El dominio de lisina acetiltransferasa (KAT) de 380 residuos proteicos es posiblemente uno de los componentes estructurales más importantes y distintivos de CBP. Su actividad se regula mediante la fosforilación de CBP. Lo interesante es que puede acetilar no solo histonas, sino también otras proteínas. Actualmente se conocen más de 100 sustratos para el dominio KAT de CBP, incluyendo proteínas como p53, E2F -1-3, GATA-1 , MyoD y CREB . [ 18 ] La capacidad de CBP para acetilar p53 a través de su dominio KAT, lo que luego aumenta la afinidad de p53 por el bromodominio de CBP, muestra un mecanismo interesante mediante el cual esta proteína única puede regular la transcripción génica de forma autónoma.

dominio de unión del coactivador del receptor nuclear

También conocido como dominio de unión al factor de respuesta al interferón (IBiD)

El dominio de unión al coactivador del receptor nuclear (NCBD), ubicado en el extremo C-terminal de CBP, en su estado no unido, fluctúa entre múltiples conformaciones. [ 19 ] La unión de una proteína diana al NCBD provoca que se pliegue en tres hélices específicamente diseñadas para asociarse con los dominios desordenados de sus proteínas de unión. [ 19 ] Entre las proteínas que se sabe que se unen a esta región se incluyen ACTR (p160), un coactivador de los receptores de tiroides y retinoides, su homólogo SRC-1 , p53 y SMAD . [ 20 ] [ 19 ]

Interacciones

Proteínas que han demostrado interactuar específicamente con CBP

Función

Este gen se expresa de forma ubicua y participa en la coactivación transcripcional de muchos factores de transcripción diferentes . CBP tiene dos mecanismos críticos mediante los cuales puede regular la expresión génica: como acetiltransferasa y como andamio proteico que ayuda a reclutar y construir los complejos necesarios para la transcripción o la remodelación de la cromatina. La fosforilación de CBP aumenta su actividad acetiltransferasa, un proceso que se hipotetiza que está regulado de manera dependiente del ciclo celular. [ 18 ] Resultados recientes sugieren que una nueva actividad de N- glicosilación postraduccional mediada por CBP altera la conformación de las proteínas que interactúan con CBP, lo que conduce a la regulación de la expresión génica, el crecimiento celular y la diferenciación, [ 28 ]

Distinción de la página 300

Con frecuencia, en artículos científicos (sobre todo en los más recientes), CBP y p300 se utilizan indistintamente como CBP/p300. Esta denominación es razonable dada la homología de secuencia, la similitud estructural y el comportamiento de unión de estas dos proteínas. Sin embargo, investigaciones recientes demuestran que CBP y p300 mantienen funciones biológicas distintas y, por lo tanto, no deben confundirse.

Homología de la secuencia de aminoácidos entre los factores de transcripción CBP y p300.

Se ha informado que, a pesar de tener sustratos de histonas comunes, cuando hay cantidades menores de histonas o acetil-CoA disponibles, CBP y p300 tienen sustratos de acetiltransferasa preferidos diferentes. [ 18 ] En un experimento realizado con el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi , se demostró que la proteína patológica (vIRF) estaba regulada positivamente por CBP y reprimida por p300. [ 12 ] Los estudios de eliminación homocigótica de p300 en ratones fueron letales embrionariamente, con neurulación inadecuada y desarrollo cardíaco deficiente durante su supervivencia limitada. Además, los fibroblastos aislados de estos ratones no pudieron proliferar adecuadamente y carecían del receptor de ácido retinoico . [ 7 ] [ 18 ] Los ratones transgénicos homocigotos para copias mutadas de CBP (que carecen del dominio KAT) también fueron letales embrionarios; sin embargo, estos ratones presentaron una angiogénesis vascular deficiente y hematopoyesis anormal caracterizada por la ausencia de proliferación de células progenitoras y un microambiente hematopoyético alterado. [ 18 ] El hecho de que tanto los knockouts homocigotos de CBP como de p300 fueran letales embrionarios sugiere que estos factores desempeñan un papel crítico en la embriogénesis. Los fenotipos diferenciales de estos embriones también indican que CBP y p300 regulan diferentes aspectos del desarrollo embrionario.

Función en la regulación del ciclo celular

CBP y p300 controlan la progresión del ciclo celular en varios puntos a través de sus diversas funciones reguladoras.

Estudios realizados a finales de la década de 1990 demostraron que la actividad máxima de la acetiltransferasa CBP ocurre en la transición entre la fase G1/S del punto de control del ciclo celular . [ 29 ] Dadas las concentraciones de CDK2 presentes en la célula en esta etapa del ciclo celular, se hipotetizó que CDK2 podría ser un regulador clave de estas modificaciones postraduccionales. [ 7 ] Resultó que la administración de inhibidores de ciclina E/CDK2 inhibió la actividad enzimática del dominio KAT de CBP. [ 29 ] Otras proteínas que se ha demostrado que fosforilan CBP incluyen MAP quinasa , PKA y CAMK4 . [ 7 ] [ 18 ] Se ha demostrado que Ser-133 es un residuo importante que es fosforilado por PKA para iniciar la actividad transcripcional de CBP. [ 30 ] [ 20 ]

La familia de factores de transcripción E2F es fundamental para que una célula pase de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. [ 31 ] Se unen a una secuencia consenso en la región promotora de genes implicados en la replicación del ADN. Se ha demostrado que CBP (y p300) interactúan con las proteínas E2F tanto como coactivador como acetiltransferasa, lo que provoca un aumento de la afinidad de unión de E2F al ADN. [ 5 ] [ 12 ] Un estudio de eliminación génica publicado en 2000, que utilizó una microinyección de un anticuerpo contra CBP/p300, redujo significativamente el número de células capaces de progresar a la fase S, lo que respalda aún más la idea de que CBP es esencial en la transcripción de factores necesarios para la transición de la fase G1/S. [ 12 ]

También se cree que CBP facilita el proceso de replicación del ADN durante la fase S mediante la acetilación de histonas alrededor de los orígenes de replicación . [ 12 ] La acetilación de las histonas , específicamente de los residuos de lisina en las histonas, debilita la interacción de carga eléctrica entre la histona y el ADN, lo que hace que esta área se vuelva más abierta y accesible para la maquinaria necesaria para la replicación del ADN. Dos marcadores de acetilación de histonas que se han asociado con regiones activas incluyen la acetilación de la lisina 18 de la histona 3 (H3K18ac) y la acetilación de la lisina 27 de la histona 3 (H3K27ac). [ 12 ] También se ha demostrado que CBP acetila dos endonucleasas ( FEN1 , DNA2 ) que están involucradas en el procesamiento de los fragmentos de Okazaki . [ 12 ]

Otro componente clave del ciclo celular regulado por CBP es el complejo promotor de la anafase/ciclosoma (APC/C). Este complejo consta de numerosas subunidades agrupadas en dos subdominios, la "Lámpara de Arco" y la "Plataforma", y funciona como una ubiquitina ligasa E3 que dirige componentes relacionados con el ciclo celular, como la ciclina B , la securina y PLK1, para su degradación por el proteasoma . [ 32 ] [ 33 ] Se ha demostrado que dos subunidades del APC/C interactúan directamente con CBP: AP5, ubicada en el subdominio Plataforma, y ​​AP7, ubicada en el subdominio Lámpara de Arco. [ 32 ] [ 33 ] Los experimentos realizados con ARN de interferencia para suprimir completamente CBP y p300 mostraron aumentos significativos en las concentraciones de proteínas que normalmente son diana del APC/C, y provocaron que varias células se detuvieran en la fase mitótica del ciclo celular. [ 33 ]

Se ha demostrado que CBP y p300 acetilan factores clave involucrados en diferentes procesos de reparación del ADN , incluyendo la reparación por escisión de bases , la reparación por escisión de nucleótidos y la unión de extremos no homólogos . [ 23 ] CBP y p300 desempeñan un papel en la acetilación de proteínas de respuesta al daño del ADN y esta modificación postraduccional influye en su función. [ 23 ]

Papel en la enfermedad

Síndrome de Rubinstein-Taybi

El síndrome de Rubinstein-Taybi (SRT) es un trastorno genético raro que es el resultado de mutaciones genéticas en CBP o p300. [ 34 ] El SRT tipo 1, que es causado por mutaciones en CBP, para el cual se han documentado más de 500 variaciones diferentes, representa aproximadamente el 55% de todos los casos, mientras que el SRT tipo 2 que es causado por cualquiera de los casi 120 tipos diferentes de mutaciones en p300, representa solo el 8% de los casos diagnosticados. [ 35 ] Se ha demostrado que la mayoría de estas mutaciones causan pérdida de función del gen a través de deleciones, mutaciones puntuales o truncantes. [ 12 ] Las estadísticas indican que los pacientes con SRT tienen un mayor riesgo de cáncer, con aproximadamente el 5% de ese riesgo atribuible a neoplasias malignas pediátricas originadas en la cresta neural. [ 12 ] Las personas con SRT frecuentemente tienen anomalías esqueléticas, defectos neuroanatómicos y discapacidades mentales que incluyen niveles más bajos de inteligencia, déficits de atención y alteración de la coordinación motora. [ 22 ]

Cáncer

Se ha demostrado que CBP desempeña un papel en cada etapa del desarrollo tumoral. [ 8 ] Debido a su papel crítico en la regulación de la proliferación, el crecimiento, la migración y la apoptosis celular, se considera un oncogén o supresor tumoral. [ 5 ] Por el contrario, hasta la fecha, el aumento de la actividad de CBP se ha implicado en una variedad de diferentes neoplasias malignas, incluyendo cáncer de mama , cáncer de pulmón , cáncer de próstata , cáncer colorrectal, leucemias agudas, cáncer de cabeza y cuello , y muchos otros. [ 8 ] [ 11 ] [ 18 ] [ 12 ] Según el Catálogo de Mutaciones Somáticas en Cáncer ( COSMIC ), las mutaciones genéticas más comunes en CBP son mutaciones de sentido erróneo (que representan ~71% de todas las mutaciones de CBP). Las mutaciones más frecuentes ocurren en el dominio KAT, lo que resulta en gran medida en una actividad de acetiltransferasa disminuida o inhibida. [ 12 ]

Neoplasias hematológicas

Los ratones embrionarios heterocigotos para CBP (Cbp +/- ) exhibieron hematopoyesis extramedular , disminución de la celularidad de la médula ósea (una menor proporción de médula ósea a grasa) y anomalías en la diferenciación hematopoyética. [ 18 ] Al año de edad, estos ratones presentaban una mayor incidencia de leucemia o neoplasia hematológica. [ 25 ] Curiosamente, la secuenciación del tumor mostró pérdida de heterocigosidad para el alelo de tipo salvaje . [ 18 ] Una explicación propuesta para estos resultados experimentales es que CBP desempeña un papel en la autorrenovación de las células madre hematopoyéticas. [ 18 ]

En casos de pacientes diagnosticados con leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico , se ha demostrado que la CBP adquiere función. [ 12 ] Esto ocurre a través de translocaciones cromosómicas entre la CBP y otra acetiltransferasa llamada dedo de zinc de la leucemia de monocitos (MOZ), o entre los genes MORF (factor relacionado con MOZ) y MLL (leucemia de linaje mixto). [ 12 ] Ambos casos dan como resultado proteínas fusionadas en las que se pierde el extremo C-terminal de la CBP, y los dominios de acetiltransferasa de ambas proteínas permanecen, lo que resulta en una mayor actividad de KAT y el inicio de la enfermedad. [ 12 ]

En pacientes con un caso recurrente de leucemia linfoblástica aguda (LLA), se informó que aproximadamente el 18% de ellos tenían mutaciones en el dominio KAT de CBP. [ 18 ]

Tumores sólidos

Imagen creada con Biorender
Diferentes vías de transcripción se activan en los cánceres por la asociación de β-catenina con CBP o su homólogo p300. La inhibición de ICG-001 solo afecta a CBP/β-catenina.

Aunque relativamente infrecuentes, se han identificado mutaciones en el gen CBP en el cáncer de pulmón . [ 21 ] Un análisis posterior también reveló que, durante las primeras etapas de la tumorigénesis del epitelio respiratorio, se observa una mayor expresión de CBP, así como de AP-1 y ciclina D1, factores conocidos por estar asociados con la actividad transcripcional de CBP. Esta sobreexpresión podría desencadenar eventos de señalización posteriores que favorecen el desarrollo de tumores pulmonares. [ 21 ]

La gravedad del cáncer colorrectal y del cáncer de cabeza y cuello (HNSCC) se ha relacionado con la asociación de CBP con β-catenina, un factor crítico involucrado en la vía de señalización canónica Wnt . [ 11 ] [ 13 ] La asociación de CBP con β-catenina conduce a la transcripción de genes responsables de rasgos de cáncer más agresivos, incluyendo la presencia de poblaciones de células madre cancerosas, menor infiltración de células inmunes y probabilidad de metástasis. [ 13 ] Experimentos que estudiaron el uso de un inhibidor de molécula pequeña de la asociación β-catenina/CBP (ICG-001), que no bloquea la asociación p300/β-catenina, mostraron una disminución de la carcinogénesis y un aumento de la diferenciación celular y la apoptosis. [ 11 ] [ 13 ]

El aumento de la señalización de hormonas nucleares, mediada por los receptores de andrógenos (AR) y estrógenos (ER), es responsable de varios casos de cáncer de próstata y mama , respectivamente. [ 11 ] Se sabe que CBP interactúa con AR y ER tanto como coactivador como acetiltransferasa. Se ha demostrado que la inhibición de la actividad KAT de CBP disminuye la señalización de AR y ER al regular negativamente la expresión del receptor; esto, a su vez, suprime la tumorigénesis de ambas neoplasias malignas. [ 11 ]

Homeostasis metabólica

La homeostasis energética , que depende de un equilibrio entre glucosa y lípidos , es esencial para la supervivencia del organismo. [ 6 ] Las enfermedades que implican una actividad metabólica alterada incluyen la obesidad , la diabetes tipo 2 (DM2) y la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA). En el contexto del equilibrio, la sobrealimentación promueve la lipogénesis (síntesis de lípidos) en respuesta a concentraciones elevadas de glucosa e insulina, y el ayuno promueve la β-oxidación (degradación de lípidos) y la gluconeogénesis (síntesis de glucosa). [ 6 ] Los experimentos realizados en ratones obesos inducidos por la dieta mostraron una mayor lipogénesis impulsada por la sobreexpresión de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles 1C ( SREBP1C ), que trabaja en coordinación con la proteína de unión al elemento de respuesta a carbohidratos ( ChREBP ). Ambos son factores de transcripción críticos para la lipogénesis, y ambos son acetilados por CBP, una modificación postraduccional que aumenta su actividad transcripcional. [ 6 ] Para equilibrar el aumento de la síntesis de lípidos, el cuerpo necesita poder exportar la macromolécula fuera de las células y del almacenamiento. La proteína de transferencia de triglicéridos microsomales ( MTP ) es responsable del ensamblaje y la secreción de lipoproteínas, y se asocia con una helicasa de ARN, DDX3, que interactúa con CBP causando la acetilación de HNF4 , lo que a su vez aumenta la tasa de transcripción de MTP en un bucle de retroalimentación positiva. [ 6 ]

La CBP también participa en la regulación de la homeostasis de la glucosa durante el ayuno. Las investigaciones también han demostrado que el glucagón , una hormona liberada cuando el cuerpo tiene niveles bajos de azúcar en sangre, activa la proteína de unión al elemento de respuesta de AMPc ( CREB ), que luego se une a la CBP como coactivador para la transcripción de FOXO1. [ 6 ] FOXO1 es un factor de transcripción para enzimas como la glucosa-6-fosfatasa y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa ( PECK1 ), necesarias para la gluconeogénesis.

Trastornos neurológicos

Se ha demostrado que CREB tiene propiedades neuroprotectoras. [ 14 ] Debido a su asociación con CBP, comprender el papel de CBP en las vías neurológicas y cómo las aberraciones influyen en la enfermedad está adquiriendo un interés creciente. Se han diseñado numerosos modelos animales para evaluar los cambios en la función motora, de aprendizaje y de memoria en ratones con mutaciones de CBP. Los ratones knockout condicionales (cKO) que eran hemicigotos para CBP o tenían mutaciones puntuales de CBP exhibieron defectos de memoria, específicamente relacionados con la memoria a largo plazo . [ 22 ] Para los ratones con mutaciones puntuales homocigotas en su dominio KIX de CBP, demostraron un aprendizaje y ejecución de habilidades motoras deteriorados. [ 22 ] Junto con los desafíos neurológicos que experimentan los pacientes con RTS (niveles más bajos de inteligencia, déficits de atención), CBP es atribuible a una variedad de síntomas neurológicos característicos de muchos tipos diferentes de enfermedades.

Trastornos del espectro alcohólico fetal

Los trastornos del espectro alcohólico fetal (TEAF) son una clasificación de enfermedades que resultan de la exposición al alcohol durante el embarazo. [ 22 ] Los síntomas de estos trastornos incluyen dificultades en el aprendizaje dependiente del cerebelo, problemas de coordinación motora y alteración del equilibrio. [ 22 ] En ratas con TEAF, se demostró que presentaban concentraciones reducidas de CBP y menores cantidades de acetilación de H3 y H4. [ 22 ]

enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo fatal y progresivo que resulta de una mutación genética en el gen de la huntingtina que causa la síntesis de una proteína huntingtina (Htt) mutada. [ 22 ] Los síntomas más frecuentemente asociados con esta enfermedad son trastornos del movimiento, incluyendo deterioro de la función motora, modificación del comportamiento y deterioro cognitivo que finalmente resulta en demencia. [ 36 ] Se ha observado en modelos animales que los sujetos con EH tenían una actividad de CBP disminuida y una acetilación de histonas neuronales reducida. [ 22 ] La investigación ha demostrado que mutHtt interactúa directamente con CBP. Se ha planteado la hipótesis de que la Htt mutante es capaz de degradar CBP o de inhibir directamente el dominio acetiltransferasa de CBP. [ 22 ] [ 14 ]

enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva cuya patología se diagnostica en función de la presencia de placas neuríticas de beta amiloide (Aβ) y ovillos neurofibrilares de tau (τ). [ 22 ] Debido a que las causas exactas de la enfermedad no se comprenden claramente, existen varios mecanismos diferentes por los que se hipotetiza que la CBP desempeña un papel en la progresión de la EA. En muchos casos de EA familiar de inicio temprano (EAF), existen mutaciones en las proteínas que componen la enzima responsable de la creación de placas de Aβ. La actividad de la CBP disminuye en ausencia de estas proteínas ( presenilina 1 o presenilina 2 ). [ 16 ] [ 22 ] Además, en modelos murinos de EA, se ha demostrado que existe una disminución en la acetilación de histonas neuronales, una función crítica de la CBP. [ 22 ]

Inhibición de la CBP

Dado el control que ejerce la CBP sobre una amplia variedad de procesos fisiológicos, el desarrollo de inhibidores de su actividad se ha vuelto cada vez más importante como posibles terapias. Hasta la fecha, solo una fracción de los descubrimientos realizados ha llegado a la fase de ensayos clínicos.

Referencias

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