Colesterol 7 alfa-hidroxilasa

La colesterol 7 alfa-hidroxilasa , también conocida como colesterol 7-alfa-monooxigenasa o citocromo P450 7A1 (CYP7A1), es una enzima codificada en humanos por el gen CYP7A1 ^{[ 5 ]} , que desempeña un papel importante en el metabolismo del colesterol. Es una enzima del citocromo P450 , perteneciente a la clase de las oxidorreductasas , que convierte el colesterol en 7-alfa-hidroxicolesterol , el primer paso y el limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos biliares .

La inhibición de la colesterol 7-alfa-hidroxilasa (CYP7A1) reprime la biosíntesis de ácidos biliares. ^{[ 6 ]}

Las comparaciones de secuencias indicaron una enorme similitud entre los citocromos P450 identificados en humanos y bacterias, y sugirieron que la superfamilia de citocromos P450 se originó a partir de un gen ancestral común hace unos tres mil millones de años.

La superfamilia del citocromo P450 recibió su nombre en 1961, debido al pico espectral de 450 nm que presenta el citocromo P450 cuando se reduce y se une al monóxido de carbono. A principios de la década de 1960, se creía que el P450 era una sola enzima, y ​​a mediados de la misma década se asoció con el metabolismo de fármacos y esteroides. ^{[ 7 ]}

Sin embargo, la naturaleza hidrofóbica y asociada a la membrana del sistema enzimático dificultó su purificación, y no fue posible cuantificar con precisión el número de proteínas implicadas. Los avances en la purificación de ARNm a principios de la década de 1980 permitieron aislar el primer ADNc que codificaba una proteína citocromo P450 (CYP) completa, y posteriormente, los resultados de numerosos estudios de clonación revelaron un gran número de enzimas diferentes. ^{[ 7 ]}

Los avances en biología molecular y genómica facilitaron la caracterización bioquímica de las enzimas P450 individuales:

• Los citocromos P450 actúan sobre numerosos sustratos endógenos, introduciendo cambios oxidativos, peroxidativos y reductivos en moléculas pequeñas con estructuras químicas muy diversas. Entre los sustratos identificados hasta la fecha se incluyen ácidos grasos saturados e insaturados, eicosanoides , esteroles y esteroides, ácidos biliares, derivados de la vitamina D3, retinoides y uroporfirinógenos . ^{[ 7 ]}
• Muchas enzimas del citocromo P450 pueden metabolizar diversos compuestos exógenos, incluidos fármacos, sustancias químicas ambientales y contaminantes, y productos vegetales naturales. ^{[ 7 ]}
• El metabolismo de sustancias químicas extrañas suele dar como resultado una desintoxicación exitosa del irritante; sin embargo, la acción de las enzimas P450 también puede generar metabolitos tóxicos que contribuyen a un mayor riesgo de cáncer, defectos de nacimiento y otros efectos tóxicos.
• La expresión de muchas enzimas P450 suele estar inducida por la acumulación de un sustrato.
• La capacidad de un sustrato del P450 para afectar las concentraciones de otro de esta manera es la base de las llamadas interacciones farmacológicas, que complican el tratamiento. ^{[ 7 ]}

La colesterol 7 alfa hidroxilasa consta de 491 aminoácidos , que al plegarse forman 23 hélices alfa y 26 láminas beta . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

La colesterol 7 alfa-hidroxilasa (CYP7A1) es una enzima hemo del citocromo P450 que oxida el colesterol en la posición 7 utilizando oxígeno molecular . Es una oxidorreductasa. La CYP7A1 se localiza en el retículo endoplasmático (RE) y es importante para la síntesis de ácidos biliares y la regulación de los niveles de colesterol. ^{[ 8 ] [ 10 ]}

Síntesis de ácidos biliares

La colesterol 7 alfa-hidroxilasa es la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos biliares a partir de colesterol a través de la vía clásica, catalizando la formación de 7α-hidroxicolesterol . ^{[ 8 ] [ 11 ]}

El 7α-hidroxicolesterol posteriormente forma varios ácidos biliares, incluidos el ácido taurocólico , el ácido glicocólico , el ácido taurochenodesoxicólico y el ácido glicochenodesoxicólico producidos y secretados por el hígado humano . ^{[ 12 ] [ 13 ]} La actividad de CYP7A1 regula la producción de ácido quenodesoxicólico y ácido cólico , que son ácidos biliares primarios producidos en el hígado a través de la oxidación del colesterol . ^{[ 14 ] [ 15 ]} Las propiedades detergentes únicas de los ácidos biliares son esenciales para la digestión y absorción intestinal de nutrientes hidrofóbicos. ^{[ 8 ]}

Los ácidos biliares poseen potentes propiedades tóxicas, incluyendo la alteración de las membranas celulares, y existen diversos mecanismos para restringir su acumulación en tejidos y sangre. El descubrimiento del receptor farnesoide X (FXR), localizado en el hígado y el intestino, abrió nuevas perspectivas. La activación del FXR por los ácidos biliares en el hígado reprime la expresión de CYP7A1 al aumentar la expresión de la proteína SHP (NR0B2), una proteína que no se une al ADN. ^{[ 8 ]} El aumento de la abundancia de SHP provoca su asociación con el homólogo del receptor hepático (LRH)-1, un factor indispensable para la transcripción de CYP7A1.

Además, existe un mecanismo "independiente de FXR/SHP" que también reprime la expresión de CYP7A1. Esta vía "independiente de FXR/SHP" implica la interacción de los ácidos biliares con los macrófagos hepáticos, lo que finalmente induce la expresión y secreción de citocinas. Estas citocinas inflamatorias, que incluyen el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina-1 beta, actúan sobre las células parenquimáticas del hígado, provocando una rápida represión del gen CYP7A1. ^{[ 8 ]}

La deficiencia de esta enzima aumentará la posibilidad de cálculos biliares de colesterol. ^{[ 18 ]}

La interrupción de la síntesis clásica de ácidos biliares por CYP7A1 en ratones conduce a un aumento de la mortalidad posnatal o a un fenotipo más leve con colesterol sérico elevado. ^{[ 16 ]} Este último es similar al caso en humanos, donde las mutaciones de CYP7A1 se asocian con un alto contenido de lipoproteínas de baja densidad plasmáticas y colesterol hepático, así como con una excreción deficiente de ácidos biliares. También existe una sinergia entre el colesterol de lipoproteínas de baja densidad plasmático (LDL-C) y los riesgos de enfermedad arterial coronaria (EAC). ^{[ 16 ]} La señalización de la glucosa también induce la transcripción del gen CYP7A1 mediante la regulación epigenética del estado de acetilación de las histonas . La inducción de la síntesis de ácidos biliares por la glucosa tiene una implicación importante en el control metabólico de la homeostasis de la glucosa, los lípidos y la energía en condiciones normales y diabéticas. ^{[ 19 ]} CYP7A1-rs3808607 y la isoforma de apolipoproteína E (APOE) están asociados con el grado de reducción del colesterol LDL circulante en respuesta al consumo de esteroles vegetales y podrían servir como marcadores genéticos predictivos potenciales para identificar individuos que obtendrían la máxima reducción del colesterol LDL con el consumo de esteroles vegetales. ^{[ 20 ]} Las variaciones genéticas en CYP7A1 influyen en su expresión y, por lo tanto, pueden afectar el riesgo de colelitiasis y cáncer de vesícula biliar. ^{[ 21 ]}

Uno de los numerosos efectos reductores de lípidos de la clase de fármacos fibratos se produce mediante la inhibición de la transcripción de esta enzima. ^{[ 22 ]} Esta inhibición conlleva un aumento del colesterol en la bilis, que es la única vía de excreción de colesterol del organismo. Esto también incrementa el riesgo de formación de cálculos biliares de colesterol .

Se cree que la inhibición de CYP7A1 está implicada o es responsable de la hepatotoxicidad asociada al ketoconazol . ^{[ 23 ]} El enantiómero levógiro del ketoconazol, el levoketoconazol , muestra una potencia 12 veces menor en la inhibición de esta enzima y se encuentra en desarrollo para ciertas indicaciones (p. ej., síndrome de Cushing ) como sustituto del ketoconazol, con menor toxicidad y mejor tolerabilidad y seguridad . ^{[ 23 ]}

• enzima esteroidogénica

• Colesterol + 7-alfa-hidroxilasa en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P22680 (Citocromo P450 7A1) en el PDBe-KB .