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Captopril

El captopril , comercializado bajo la marca Capoten, entre otras, es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) utilizado para el tratamiento de la hipertensi...

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El captopril , comercializado bajo la marca Capoten, entre otras, es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) utilizado para el tratamiento de la hipertensión y algunos tipos de insuficiencia cardíaca congestiva . El captopril fue el primer IECA oral descubierto para el tratamiento de la hipertensión. [ 2 ] No provoca fatiga, a diferencia de los betabloqueantes.

El captopril fue patentado en 1976 y aprobado para uso médico en 1980. [ 3 ]

Relación estructura-actividad

El captopril posee un grupo L-prolina que le permite ser más biodisponible en formulaciones orales. El grupo tiol dentro de la molécula se ha asociado con dos efectos adversos significativos: la respuesta haptena o inmunitaria. Esta respuesta inmunitaria, también conocida como agranulocitosis, puede explicar los eventos adversos que pueden observarse con el captopril, como la respuesta alérgica que incluye urticaria, dolor abdominal intenso, dificultad para respirar e hinchazón de la cara, los labios, la lengua o la garganta. [ 4 ]

En cuanto a la interacción con la enzima, el grupo tiol de la molécula se unirá al sitio de unión de la enzima ECA. Esto inhibirá el sitio al que normalmente se uniría la molécula de angiotensina-1, inhibiendo así los efectos posteriores dentro del sistema renina-angiotensina.

Usos médicos

ACE de Drosophila en complejo con captopril (púrpura), entrada PDB 2x8z [ 5 ]

Los principales usos del captopril se basan en su efecto vasodilatador y en la inhibición de algunas funciones renales. Estos beneficios se observan con mayor claridad en:

Además, ha demostrado propiedades que mejoran el estado de ánimo en algunos pacientes. Esto concuerda con la observación de que los modelos de cribado en animales indican una posible actividad antidepresiva para este compuesto, aunque un estudio ha resultado negativo. No se han publicado ensayos clínicos formales en pacientes deprimidos. [ 6 ]

También se ha investigado su uso en el tratamiento del cáncer. [ 7 ] También se informó que los estereoisómeros de captopril inhiben algunas metalo- β-lactamasas . [ 8 ]

Efectos adversos

Los efectos adversos del captopril incluyen tos debido al aumento de los niveles plasmáticos de bradicinina, angioedema , agranulocitosis , proteinuria , hiperpotasemia , alteración del gusto , teratogenicidad , hipotensión postural , insuficiencia renal aguda y leucopenia . [ 9 ] Excepto por la hipotensión postural, que se produce debido al modo de acción corto y rápido del captopril, la mayoría de los efectos secundarios mencionados son comunes a todos los inhibidores de la ECA. Entre ellos, la tos es el efecto adverso más común. Puede producirse hiperpotasemia , especialmente si se usa con otros fármacos que elevan el nivel de potasio en sangre, como los diuréticos ahorradores de potasio . Otros efectos secundarios son:

El perfil de reacciones adversas a medicamentos (RAM) del captopril es similar al de otros inhibidores de la ECA , siendo la tos la RAM más común. [ 10 ] Sin embargo, el captopril también se asocia comúnmente con erupción cutánea y alteraciones del gusto (sabor metálico o pérdida del gusto), que se atribuyen a su grupo tiol único . [ 11 ]

Sobredosis

La sobredosis de inhibidores de la ECA se puede tratar con naloxona . [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

Historia

A finales de la década de 1960, John Vane, del Real Colegio de Cirujanos de Inglaterra, trabajaba en los mecanismos mediante los cuales el cuerpo regula la presión arterial. [ 15 ] Se le unió Sérgio Henrique Ferreira , de Brasil, quien había estado estudiando el veneno de una víbora de foseta brasileña, la jararaca ( Bothrops jararaca ) , y trajo una muestra del veneno de la víbora. El equipo de Vane descubrió que uno de los péptidos del veneno inhibía selectivamente la acción de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que se creía que funcionaba en la regulación de la presión arterial; el veneno de serpiente funciona deprimiendo severamente la presión arterial. Durante la década de 1970, se descubrió que la ECA elevaba la presión arterial al controlar la liberación de agua y sales de los riñones.

El captopril, un análogo del péptido inhibidor de la ECA del veneno de serpiente, fue sintetizado por primera vez en 1975 por tres investigadores de la farmacéutica estadounidense ER Squibb & Sons Pharmaceuticals (ahora Bristol-Myers Squibb ): Miguel Ondetti, Bernard Rubin y David Cushman. Squibb solicitó la protección de patente en EE. UU. para el fármaco en febrero de 1976, la cual fue otorgada en septiembre de 1977, y el captopril fue aprobado para uso médico en 1980. [ 3 ] Fue el primer inhibidor de la ECA desarrollado y se consideró un avance tanto por su mecanismo de acción como por el proceso de desarrollo. [ 16 ] [ 17 ] En la década de 1980, Vane recibió el Premio Nobel y fue nombrado caballero por su trabajo, y Ferreira recibió la Orden Nacional del Mérito Científico de Brasil.

El desarrollo del captopril fue uno de los primeros éxitos del revolucionario concepto de diseño de fármacos basado en la estructura . [ 18 ] El sistema renina-angiotensina-aldosterona se había estudiado ampliamente a mediados del siglo XX, y este sistema presentaba varios objetivos oportunos para el desarrollo de nuevos tratamientos para la hipertensión. Los dos primeros objetivos que se intentaron fueron la renina y la ECA . El captopril fue la culminación de los esfuerzos de los laboratorios de Squibb para desarrollar un inhibidor de la ECA.

Ondetti, Cushman y sus colegas se basaron en el trabajo realizado en la década de 1960 por un equipo de investigadores liderado por John Vane en el Royal College of Surgeons of England . El primer avance lo logró Kevin KF Ng [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] en 1967, cuando descubrió que la conversión de angiotensina I a angiotensina II tenía lugar en la circulación pulmonar en lugar de en el plasma . Por el contrario, Sergio Ferreira [ 22 ] descubrió que la bradicinina desaparecía en su paso por la circulación pulmonar. Se creía que la conversión de angiotensina I a angiotensina II y la inactivación de la bradicinina estaban mediadas por la misma enzima.

En 1970, utilizando el factor potenciador de bradicinina (BPF) proporcionado por Sergio Ferreira, [ 23 ] Ng y Vane descubrieron que la conversión de angiotensina I a angiotensina II se inhibía durante su paso por la circulación pulmonar. Posteriormente se descubrió que el BPF era un péptido del veneno de la víbora de cabeza de lanza ( Bothrops jararaca ) , que era un inhibidor de producto de recolección de la enzima convertidora. El captopril se desarrolló a partir de este péptido después de que se descubriera, mediante una modificación basada en QSAR , que el grupo sulfhidrilo terminal del péptido proporcionaba una alta potencia de inhibición de la ECA . [ 24 ]

El captopril obtuvo la aprobación de la FDA el 6 de abril de 1981. El medicamento se convirtió en un genérico en los EE. UU. en febrero de 1996, cuando expiró la exclusividad de mercado que Bristol-Myers Squibb tenía para el captopril.

síntesis química

En la figura de la derecha se muestra una síntesis química de captopril mediante el tratamiento de L -prolina con cloruro de (2S)-3-acetiltio-2-metilpropanoilo en condiciones básicas (NaOH), seguido de la aminólisis del grupo acetilo protector para liberar el tiol libre del fármaco. [ 25 ]

El procedimiento 2 se ha extraído de la patente US4105776. Véanse los ejemplos 28, 29a y 36.

Mecanismo de acción

El captopril bloquea la conversión de angiotensina I en angiotensina II y previene la degradación de las prostaglandinas vasodilatadoras , inhibiendo así la vasoconstricción y promoviendo la vasodilatación sistémica . [ 32 ]

Farmacocinética

A diferencia de la mayoría de los inhibidores de la ECA, el captopril no se administra como profármaco (el único otro es el lisinopril ). [ 33 ] Aproximadamente el 70% del captopril administrado por vía oral se absorbe. La biodisponibilidad se reduce por la presencia de alimentos en el estómago. Se metaboliza parcialmente y se excreta parcialmente sin cambios en la orina . [ 34 ] El captopril también tiene un perfil farmacocinético relativamente malo. La corta vida media requiere la administración de la dosis dos o tres veces al día, lo que puede reducir el cumplimiento del paciente . El captopril tiene una vida media corta de 2 a 3 horas y una duración de acción de 12 a 24 horas.

Véase también

Referencias

  1. ↑ «Lista de medicamentos autorizados a nivel nacional. Sustancia activa: captopril» (PDF) . ema.europa.eu . Agencia Europea de Medicamentos. 26 de noviembre de 2020. Archivado del original (PDF) el 31 de octubre de 2021.
  2. ↑ Vidt DG, Bravo EL, Fouad FM (enero de 1982). "Terapia farmacológica de inteligencia médica: captopril". The New England Journal of Medicine . 306 (4): 214– 219. doi : 10.1056/nejm198201283060405 . PMID 7033784 . 
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  4. ↑ "Captopril: usos, dosis, efectos secundarios" . Drugs.com . Consultado el 31 de octubre de 2021 .
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  • La historia del descubrimiento del captopril drugdesign.org
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