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Catepsina A

La catepsina A es una enzima que se clasifica como catepsina y carboxipeptidasa . En humanos, está codificada por el gen CTSA . [ 5 ] La enzima también se conoce como proteína p...

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La catepsina A es una enzima que se clasifica como catepsina y carboxipeptidasa . En humanos, está codificada por el gen CTSA . [ 5 ] La enzima también se conoce como proteína protectora humana. [ 6 ] Es una carboxipeptidasa de serina lisosomal. La enzima es un zimógeno y debe procesarse para producir una subunidad grande de 32 kDa y una subunidad pequeña de 20 kDa para volverse catalíticamente activa. La catespina L puede activar la catepsina A in vitro. [ 7 ] [ 8 ]

Estructura

La catepsina A contiene una subunidad grande y una pequeña. El sitio activo contiene pares inusuales de ácidos carboxílicos unidos por enlaces de hidrógeno, a veces denominados "pares de Rebek". [ 9 ]

Sitio activo de la catepsina A. En verde se muestra el par de Rebek. Las dos cadenas laterales de glutamato están orientadas una hacia la otra. Para evitar una interacción carga-carga desfavorable, el pKa de una de las cadenas laterales de glutamato se eleva a aproximadamente 13.

El emparejamiento de estos ácidos carboxílicos eleva el pKa de un glutamato a ~13, mientras que el otro tiene un pKa predicho de ~6. [ 10 ]

Función

Este gen codifica una glicoproteína que se asocia con las enzimas lisosomales beta-galactosidasa y neuraminidasa para formar un complejo de multímeros de alto peso molecular. La formación de este complejo proporciona una función protectora para la estabilidad y la actividad. Es protector para la β-galactosidasa y la neuraminidasa . [ 11 ]

Sustratos

La CTSA forma parte del sistema renina-angiotensina (SRA). Entre los sustratos de esta enzima que se han identificado in vitro se incluyen la endotelina I, la angiotensina I, la bradicinina, la sustancia P y la oxitocina.

Sustratos peptídicos de la catepsina A. La CTSA forma parte del sistema renina-angiotensina (SRA).

Inhibición

La catepsina A es una de las 14 enzimas humanas comúnmente inhibidas por pesticidas organofosforados y agentes nerviosos fosfonados. La catepsina A puede ser inhibida por sarín, somán, ciclosarín, VX y VR. [ 12 ] Tras la inhibición, la enzima envejece. Puede detectarse en la orina y la sangre.

Importancia clínica

Las deficiencias en este gen están relacionadas con múltiples formas de galactosialidosis y CARASAL . [ 5 ] [ 13 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la catepsina A interactúa con NEU1 y GLB1 . [ 14 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000064601 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000017760 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 "Entrez Gene: CTSA catepsina A" .
  6. ↑ Rudenko G, Bonten E, Hol WG, d'Azzo A (enero de 1998). "El modelo atómico de la proteína protectora humana/catepsina A sugiere una base estructural para la galactosialidosis" . Proc Natl Acad Sci USA . 95 (2): 621– 5. Bibcode : 1998PNAS...95..621R . doi : 10.1073 / pnas.95.2.621 . PMC 18470. PMID 9435242 .  
  7. ↑ Kolli N, Garman SC (abril de 2014). "Activación proteolítica de la catepsina A humana" . The Journal of Biological Chemistry . 289 (17): 11592– 11600. doi : 10.1074/jbc.M113.524280 . PMC 4002070. PMID 24599961 .  
  8. ↑ "Catepsina A/Carboxipeptidasa A lisosómica humana recombinante" . R&D Systems . Número de catálogo: 1049-SE.
  9. ↑ Rebek J, Duff RJ, Gordon WE, Parris K (septiembre de 1986). "Los grupos funcionales convergentes proporcionan una medida de los efectos estereoelectrónicos en el oxígeno carboxílico". Journal of the American Chemical Society . 108 (19): 6068– 6069. Bibcode : 1986JAChS.108.6068R . doi : 10.1021/ja00279a081 . PMID 22175389 . 
  10. ↑ Khavrutskii IV, Compton JR, Jurkouich KM, Legler PM (diciembre de 2019). "Ácidos carboxílicos apareados en enzimas y su papel en la unión selectiva de sustratos, la catálisis y los valores de pKa inusualmente desplazados ". Biochemistry . 58 (52): 5351– 5365. doi : 10.1021/acs.biochem.9b00429 . PMID 31192586 . 
  11. ↑ Mitchell, Richard Sheppard, Kumar, Vinay, Robbins, Stanley L., Abbas, Abul K., Fausto, Nelson (2007). "Tabla 7-6". Patología básica de Robbins (8.ª ed.). Saunders/Elsevier. ISBN  978-1-4160-2973-1.
  12. ↑ Bouknight KD, Jurkouich KM, Compton JR, Khavrutskii IV, Guelta MA, Harvey SP, et al. (julio de 2020). "Evidencia estructural y cinética del envejecimiento tras la inhibición de la catepsina A humana por organofosforados" . Farmacología bioquímica . 177 113980. doi : 10.1016/j.bcp.2020.113980 . PMID 32305437 .  
  13. ↑ Budhdeo S, de Paiva AR, Wade C, Lopes LC, Della-Ripa B, Davagnanam I, et al. (diciembre de 2022). "Una causa rara de enfermedad monogénica de vasos pequeños cerebrales y accidente cerebrovascular: arteriopatía relacionada con la catepsina A con accidentes cerebrovasculares y leucoencefalopatía (CARASAL)" . Journal of Neurology . 269 (12): 6673– 6677. doi : 10.1007/s00415-022-11302-9 . PMID 35904593 .  
  14. ↑ van der Spoel A, Bonten E, d'Azzo A (marzo de 1998). "El transporte de la neuraminidasa lisosomal humana a los lisosomas maduros requiere la proteína protectora/catepsina A" . The EMBO Journal . 17 (6): 1588– 1597. doi : 10.1093/ emboj /17.6.1588 . PMC 1170506. PMID 9501080 .  

Lecturas adicionales

  • Morreau H, Galjart NJ, Willemsen R, Gillemans N, Zhou XY, d'Azzo A (septiembre de 1992). "Proteína protectora lisosomal humana. Glicosilación, transporte intracelular y asociación con beta-galactosidasa en el retículo endoplasmático" . The Journal of Biological Chemistry . 267 (25): 17949– 17956. doi : 10.1016/S0021-9258(19)37135-2 . PMID 1387645 . 
  • Halal F, Chitayat D, Parikh H, Rosenblatt B, Tranchemontagne J, Vekemans M, et  al. (junio de 1992). "Cromosoma anular 20 y posible asignación del gen estructural que codifica la carboxipeptidasa-L humana al segmento distal del brazo largo del cromosoma 20". American Journal of Medical Genetics . 43 (3): 576– 579. doi : 10.1002/ajmg.1320430314 . PMID 1605251 . 
  • Jackman HL, Tan FL, Tamei H, Beurling-Harbury C, Li XY, Skidgel RA, et  al. (julio de 1990). "Una peptidasa en plaquetas humanas que desamida las taquicininas. Probable identidad con la "proteína protectora" lisosomal"." . The Journal of Biological Chemistry . 265 (19): 11265– 11272. doi : 10.1016/S0021-9258(19)38586-2 . PMID 1694176 . 
  • Zhou XY, Galjart NJ, Willemsen R, Gillemans N, Galjaard H, d'Azzo A (diciembre de 1991). "Una mutación en una forma leve de galactosialidosis altera la dimerización de la proteína protectora y la vuelve inestable" . The EMBO Journal . 10 (13): 4041– 4048. doi : 10.1002/j.1460-2075.1991.tb04980.x . PMC 453152. PMID 1756715 .  
  • Galjart NJ, Morreau H, Willemsen R, Gillemans N, Bonten EJ, d'Azzo A (agosto de 1991). "La proteína protectora lisosomal humana tiene una actividad similar a la de la catepsina A distinta de su función protectora" . The Journal of Biological Chemistry . 266 (22): 14754– 14762. doi : 10.1016/S0021-9258(18)98751-X . PMID 1907282 . 
  • Yoshida K, Oshima A, Shimmoto M, Fukuhara Y, Sakuraba H, Yanagisawa N, et  al. (agosto de 1991). " Mutaciones del gen de la beta-galactosidasa humana en la gangliosidosis GM1: una mutación común entre los casos adultos/crónicos japoneses" . American Journal of Human Genetics . 49 (2): 435– 442. PMC 1683306. PMID 1907800 .  
  • Wiegant J, Galjart NJ, Raap AK, d'Azzo A (junio de 1991). "El gen que codifica la proteína protectora humana (PPGB) está en el cromosoma 20". Genómica . 10 (2): 345– 349. doi : 10.1016/0888-7543(91)90318-9 . PMID 2071143 . 
  • Strisciuglio P, Sly WS, Dodson WE, McAlister WH, Martin TC (diciembre de 1990). "Deficiencia combinada de beta-galactosidasa y neuraminidasa: historia natural de la enfermedad en los primeros 18 años de un paciente estadounidense con la forma de inicio infantil tardío". American Journal of Medical Genetics . 37 (4): 573– 577. doi : 10.1002/ajmg.1320370431 . PMID 2148053 . 
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  • Verheijen FW, Palmeri S, Hoogeveen AT, Galjaard H (junio de 1985). "Neuraminidasa placentaria humana. Activación, estabilización y asociación con la beta-galactosidasa y su proteína protectora". European Journal of Biochemistry . 149 (2): 315– 321. doi : 10.1111/j.1432-1033.1985.tb08928.x . PMID 3922758 . 
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