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Tropismo de las células endoteliales

El tropismo de las células endoteliales o endoteliotropismo es un tipo de tropismo tisular o tropismo del huésped que caracteriza la capacidad de un patógeno para reconocer e in...

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El tropismo de las células endoteliales o endoteliotropismo es un tipo de tropismo tisular o tropismo del huésped que caracteriza la capacidad de un patógeno para reconocer e infectar una célula endotelial. Los patógenos, como los virus, pueden dirigirse a un tipo de tejido específico o a múltiples tipos de tejido. Al igual que otras células, la célula endotelial posee varias características que favorecen una infección viral productiva, incluyendo receptores de superficie celular , respuestas inmunitarias y otros factores de virulencia . [ 1 ] Las células endoteliales se encuentran en varios tipos de tejido, como en los capilares , venas y arterias del cuerpo humano. Dado que las células endoteliales recubren estos vasos sanguíneos y redes críticas que extienden el acceso a diversos sistemas de órganos humanos, la entrada del virus en estas células puede ser perjudicial para la propagación del virus en el sistema del huésped y afectar el curso clínico de la enfermedad. Comprender los mecanismos de cómo los virus se adhieren, entran y controlan las funciones endoteliales y las respuestas del huésped contribuye a la comprensión de las enfermedades infecciosas y a las contramedidas médicas .

Características y mecanismos celulares

Existen multitud de características de las células endoteliales que influyen en el tropismo celular y, en última instancia, contribuyen a la activación y disfunción de las células endoteliales, así como a la continuación del ciclo de vida del virus .

receptores de la superficie celular

Ciclo de vida del virus (simplificado para virus de ARN). Tras unirse a la superficie celular, el virus ingresa a la célula mediante la unión a un receptor de la superficie celular y la endocitosis. El virus utiliza proteínas del huésped y otra maquinaria celular para replicarse. Una vez replicado el genoma viral, los viriones descendientes se ensamblan y se liberan fuera de la célula.

Los patógenos virales aprovechan los receptores de la superficie celular, que son omnipresentes y pueden reconocer diversos ligandos para unirse y, en última instancia, entrar en la célula. Estos ligandos no solo consisten en proteínas endógenas, sino también en productos bacterianos y virales. Una vez que el virus se ancla a la superficie celular, su entrada suele producirse mediante mecanismos del huésped, como la endocitosis . [ 2 ] [ 3 ] Un método de entrada viral es la endocitosis mediada por clatrina (CME). [ 4 ] Los receptores de la superficie celular proporcionan un sitio de unión para la fijación y entrada en la célula, y por lo tanto, afectan la susceptibilidad de la célula a la infección. Además, la densidad de receptores en la superficie de la célula endotelial también afecta la eficiencia con la que el virus entra en la célula huésped. Por ejemplo, una menor densidad de receptores en la superficie celular puede hacer que una célula endotelial sea menos susceptible a la infección viral que una célula endotelial con una mayor densidad de receptores en la superficie celular. El endotelio contiene una miríada de receptores de superficie celular asociados con funciones tales como la adhesión y el tráfico de células inmunitarias, la coagulación sanguínea , la vasodilatación y la permeabilidad de la barrera. [ 5 ] Dadas estas funciones vitales, las interacciones de los virus con estos receptores ofrecen información sobre los síntomas que se presentan durante la patogénesis viral, tales como inflamación , aumento de la permeabilidad vascular y trombosis .

Comparación del endotelio vascular sano frente al disfuncional. Características del endotelio en (1) estado de homeostasis y (2) dañado por infección. [ 6 ]

Factores de transcripción y replicación viral

Después de entrar en la célula, estos parásitos intracelulares requieren factores en la célula huésped para apoyar la replicación viral y la liberación de viriones progenie. Específicamente, los factores del huésped incluyen proteínas , como factores de transcripción y polimerasas , que ayudan a replicar el genoma viral. [ 7 ] Por lo tanto, la sola entrada en un huésped vivo no necesariamente resulta en la propagación de progenie viral, ya que la célula puede no contener los factores de transcripción o polimerasas críticos para la replicación del virus. Además, dentro del genoma viral, hay no solo instrucciones para sintetizar proteínas virales, sino también otros factores de virulencia como genes , estructuras celulares y otros procesos reguladores que permiten a un patógeno controlar las respuestas antivirales del huésped. [ 8 ] Estos factores de virulencia pueden contrarrestar los mecanismos de defensa del huésped que intentan eliminar la infección a través del sistema inmunitario del huésped .

Mecanismos de defensa del huésped

Las células endoteliales también poseen respuestas antivirales intrínsecas que aprovechan el sistema inmunitario del huésped para combatir la infección o restringir la replicación viral. [ 9 ] [ 10 ] En respuesta a la producción del virus en la célula, la célula huésped puede liberar una proteína como la citocina interferón (IFN) que activará una respuesta inmunitaria. El IFN "interfiere" con la replicación viral al enviar señales a otras células de nuestro sistema inmunitario para detener la infección. Otros mecanismos celulares también se encuentran en diferentes niveles subcelulares. Específicamente, existen receptores de reconocimiento de patrones celulares como TLR7 y TLR8 (que detectan ARN) y TLR9 (que detecta ADN). [ 11 ] Estos receptores tipo Toll pueden distinguir si hay ácidos nucleicos virales en la célula huésped y, de igual manera, desencadenarán una respuesta inmunitaria para marcar la célula e intentar eliminar el patógeno. La combinación de estos mecanismos que apoyan la entrada exitosa del virus, la replicación viral y el bloqueo de la respuesta inmunitaria del huésped contribuyen a una infección y replicación viral productiva.

Ejemplos y efectos sobre la patogénesis viral

Coronavirus

Ciclo de transmisión y replicación del virus SARS-CoV-2. La ACE2 es el principal punto de entrada del SARS-CoV-2 a las células.

El SARS-CoV-2 es el virus que causa la enfermedad COVID-19 e infecta diferentes tipos de células, pero también ha mostrado afectación vascular multiorgánica. En casos graves, el SARS-CoV-2 puede causar disfunción o daño endotelial. Estas respuestas endoteliales inducidas por el virus pueden conducir a trombosis, congestión y microangiopatía . [ 12 ] Los receptores de la superficie celular asociados con la entrada viral incluyen ACE2 y el correceptor TMPRSS2 . TMPRSS2 es necesario para escindir la proteína de la espícula para la fusión viral a la membrana celular. Sin embargo, un estudio reciente ha demostrado que la baja expresión de ACE2 en las células endoteliales se ha asociado con una capacidad deficiente para la propagación viral debido a la falta de puntos de entrada en la superficie celular. [ 13 ]

Flavivirus

El dengue es un ejemplo de flavivirus transmitido por mosquitos que causa la fiebre del dengue . Si bien las células endoteliales no son el principal tipo celular afectado por el dengue, el virus se une a diversos receptores de la superficie celular endotelial, con una infección particularmente productiva a través de receptores de la superficie celular que contienen heparán sulfato . [ 14 ] Se ha indicado que la infección del endotelio a través de estos receptores perjudica las respuestas inmunitarias críticas y altera la permeabilidad capilar, lo que a su vez favorece el curso clínico de la enfermedad. [ 15 ]

Filovirus

Ciclo de replicación del virus de la gripe. Los fármacos antigripales actúan en diversas etapas de este ciclo.

El ébola es un virus de fiebre hemorrágica viral que causa la enfermedad por el virus del Ébola (EVE) . El análisis de muestras humanas de personas que no sobrevivieron a la enfermedad ha demostrado que el endotelio se modifica significativamente con respecto al estado saludable. [ 16 ] [ 17 ] Otras alteraciones de la homeostasis incluyen la expresión generalizada de antígenos virales en las células endoteliales. [ 18 ] Se ha indicado que la glicoproteína del virus, que sirve como la "llave" del virus para entrar en la célula, daña gravemente el endotelio. [ 16 ] Por ejemplo, el hígado se ha visto altamente implicado como un área de daño tras la infección. Las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC) expresan una variedad de receptores depuradores, incluidos FcγRIIb2 y el receptor de manosa, que son críticos para eliminar moléculas de desecho en el hígado, pero también engullen ligandos a través de la vía CME. [ 19 ] Además de facilitar la entrada del virus, las interacciones con estos receptores también pueden dificultar la eliminación de los fármacos administrados para mitigar la infección.

Orthomyxoviridae

El virus de la influenza A H1N1 es un subtipo de virus de la gripe que ataca e infecta las células endoteliales del sistema respiratorio, como las de los pulmones. El virus también puede atacar el epitelio de las membranas mucosas de estos sistemas orgánicos. [ 20 ] Las partículas virales tienden a salir del lumen del endotelio, lo que da lugar a la presencia de antígenos virales en las células endoteliales sanguíneas y linfáticas . Sin embargo, a medida que este virus se propaga, se dirige a las células endoteliales de los pulmones, pero no a las del cerebro, por ejemplo.

Aplicaciones

Tinción de ACE2 en células HeLa.
Tinción de ACE2 en células HeLa . Imagen adaptada de: Zhou, P., Yang, XL., Wang, XG. et al. Un brote de neumonía asociado con un nuevo coronavirus de probable origen en murciélagos. Crédito: Nature 579, 270–273 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

Tecnologías de estudio

Pseudotipificación de virus . Se pueden insertar vectores virales en el genoma de virus sustitutos como el virus de la estomatitis vesicular (VSV) y los lentivirus (LV) . Los virus pseudotipados se utilizan en estudios in vitro o in vivo.

Según el nivel de bioseguridad (BSL), también conocido como nivel de protección o de patógeno, existen diferentes niveles de biocontención y aprobaciones necesarias para estudiar el patógeno; este nivel de protección influye en cómo y dónde se estudia. [ 21 ] Si bien estos resúmenes se centran en el tropismo de las células endoteliales, estas técnicas también se aplican ampliamente a diversos métodos en virología . Estos resúmenes no constituyen una lista exhaustiva, pero son representativos de las plataformas comunes para estudiar enfermedades infecciosas emergentes.

Enfoques in vitro

Las células inmortalizadas ofrecen un recurso renovable para estudiar diversos patógenos. La caracterización del tropismo endotelial permite a los investigadores modificar la célula para que muestre el receptor con el que interactúa la glicoproteína del virus para unirse a ella. Sin embargo, estos cultivos celulares 2D no necesariamente pretenden imitar la propagación viral o las respuestas del huésped in vivo . Estos formatos de bioensayos permiten investigar el virus y, potencialmente, identificar receptores de la superficie celular u otros factores involucrados en el tropismo celular. Comúnmente, los métodos de biología molecular , como la inmunofluorescencia o la inmunohistoquímica , permiten a los investigadores visualizar dónde se encuentra el receptor en la célula. Por otro lado, el uso de un virus sustituto o pseudotipado también es un método para comprender el tropismo celular. En resumen, estos enfoques suelen tomar un patógeno diferente y bien caracterizado, como el virus de la estomatitis vesicular (VSV) , y lo modifican para que muestre la glicoproteína de otro virus de interés. [ 22 ] Dado que la glicoproteína actúa como la "llave" para entrar en la célula, este método permite estudiar la entrada celular independientemente de los demás procesos del ciclo de vida del virus. El cultivo posterior o el paso seriado de este virus recombinante puede demostrar cómo evoluciona o muta para favorecer la eficacia de la infección.

Modelos de infección in vivo

Mono macaco Rhesus . Existen diversas especies de monos macacos. Entre los modelos de infección se incluyen estos primates no humanos en cautiverio.

Los primates no humanos, como los macacos rhesus, sirven como el enfoque de referencia para los modelos animales de muchos patógenos BSL4 cuando el fenómeno biológico no puede estudiarse en otras especies. [ 23 ] Dado que muchas enfermedades infecciosas son zoonóticas , modelar estas enfermedades en estas especies de macacos, que tienen algunas similitudes biológicas con los humanos, proporciona información para la comprensión de la enfermedad en circunstancias en las que un virus es poco conocido y las opciones de tratamiento son limitadas o inexistentes. Los resultados de estos modelos pueden evaluarse mediante muestras de tejido o de sangre, por ejemplo. Sin embargo, estos modelos de infección in vivo, como los modelos de roedores y primates no humanos, han presentado preocupaciones éticas y deficiencias, ya que implican el confinamiento de un animal en laboratorio y la introducción de una agresión patógena. [ 24 ] La aparición de modelos in vivo avanzados , incluidos los modelos de roedores humanizados o transgénicos, proporciona una alternativa a la serie de macacos, pero también plantea dudas sobre si estos modelos recapitulan la fisiología humana o son predictivos de respuestas similares a las humanas a una enfermedad o terapia. Estos modelos implican la modificación genética y/o el trasplante de tejido humano en un modelo de roedor. [ 25 ] Junto con los ensayos celulares in vitro , estos modelos in vivo son fundamentales para validar las terapias durante el descubrimiento y desarrollo de fármacos.

Descubrimiento y desarrollo de fármacos

El tropismo de las células endoteliales influye en las contramedidas médicas para combatir enfermedades infecciosas emergentes. Estas contramedidas incluyen el desarrollo de terapias como compuestos de moléculas pequeñas y vacunas .

Antivirales y otros fármacos de molécula pequeña

Los fármacos antivirales son terapias que ayudan al cuerpo humano a eliminar una infección, mitigar sus síntomas y/o disminuir la gravedad de la enfermedad. La comprensión del tropismo de las células endoteliales se utiliza en el descubrimiento de dianas para fármacos antivirales. Muchos mecanismos de acción de estas terapias se dirigen primero al ciclo de vida del virus. [ 26 ] Estos fármacos se presentan en forma de compuestos de moléculas pequeñas u otros biofármacos (por ejemplo, terapias con anticuerpos monoclonales ). En el cribado de fármacos de alto rendimiento basado en células , el tropismo celular es una consideración importante durante la selección del tipo celular. El tipo celular en estos ensayos debe mostrar el receptor diana para validar de forma representativa el mecanismo de acción propuesto del fármaco y determinar su potencia , seguridad y eficacia in vitro . [ 27 ] Además, otros aspectos del tropismo de las células endoteliales se prestan a enfoques terapéuticos. Estos aspectos incluyen los diversos mecanismos mediante los cuales las células endoteliales detectan virus y responden a la infección. Por ejemplo, la barrera endotelial actúa como barrera protectora y mediadora de las respuestas inmunitarias contra cuerpos extraños. Sin embargo, la barrera endotelial sufre daños como consecuencia de una infección viral. Se han considerado como posibles dianas terapéuticas las que mejoran o restauran la integridad de la barrera endotelial tras su daño, en el caso de enfermedades infecciosas emergentes como la COVID-19, el ébola, el dengue, entre otras. [ 1 ] [ 28 ] En definitiva, la investigación del tropismo de las células endoteliales puede aportar información valiosa para el desarrollo de intervenciones terapéuticas adecuadas.

Vacunas

Las vacunas son terapias que constituyen una medida preventiva contra las enfermedades infecciosas. Estas terapias ofrecen al cuerpo inmunidad adaptativa a un patógeno específico. Fundamentalmente, las vacunas brindan protección a los pacientes al provocar una respuesta inmune que les permite desarrollar anticuerpos que ayudarán a protegerlos contra el patógeno invasor. El desarrollo, la producción y la distribución global de estas vacunas son imperativos para prevenir, controlar y erradicar patógenos con potencial pandémico. Específicamente, las tecnologías de vacunas basadas en cultivos celulares utilizan líneas celulares con un amplio rango de tropismo viral para adaptar las cepas virales utilizadas en el desarrollo de vacunas a nuevas células. [ 34 ] Esta aplicación del tropismo celular evalúa las diversas vías de entrada viral y los receptores del huésped para lograr este objetivo. Además, los aspectos de activación y disfunción de las células endoteliales se convierten en lecturas importantes durante el desarrollo de vacunas, ya que forman parte de las características distintivas de muchos cursos clínicos de enfermedades infecciosas. Una de las vacunas candidatas más prometedoras contra el Ébola es la vacuna recombinante VSV-EBOV de Merck , Ervebo . La vacuna fue fundamental durante el brote de ébola de finales de 2014/2015 en Guinea . Se demostró que Ervebo era eficaz en primates no humanos y, posteriormente, en Guinea durante el ensayo de eficacia en humanos autorizado, que demostró que Ervebo también era altamente protectora en humanos. La vacuna emplea VSV como sustituto para mostrar la glicoproteína del ébola. [ 35 ] El VSV no causa enfermedad en humanos, lo que lo convierte en una estructura útil para contener una proteína importante del virus del ébola de Zaire . Cuando se administra la vacuna, el VSV recombinante introduce una glicoproteína funcional del virus del ébola que interactúa con la barrera de las células endoteliales y provoca una respuesta inmune rápida sin causar enfermedad en los pacientes. Por lo tanto, el desarrollo y la producción a gran escala de vacunas implican consideraciones importantes sobre el tropismo de las células endoteliales.

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