Clomifeno

El clomifeno se utiliza a veces en el tratamiento del hipogonadismo masculino como alternativa a la terapia de reemplazo de testosterona . ^{[ 17 ]} Se ha observado que aumenta los niveles de testosterona entre 2 y 2,5 veces en hombres hipogonadales a dichas dosis. ^{[ 17 ] [ 18 ]} A pesar de que se ha cuestionado el uso de cuestionarios en los ensayos comparativos de reemplazo de testosterona, se han destacado el menor costo del clomifeno, sus beneficios terapéuticos y su mayor valor para la mejora del hipogonadismo. ^{[ 19 ]}

El clomifeno consta de dos estereoisómeros en igual proporción: enclomifeno y zuclomifeno . El zuclomifeno tiene propiedades proestrogénicas, mientras que el enclomifeno es proandrogénico, es decir, promueve la producción de testosterona mediante la estimulación del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HPG ). Por esta razón, se ha descubierto que el isómero purificado de enclomifeno es el doble de efectivo para aumentar la testosterona en comparación con la mezcla estándar de ambos isómeros. ^{[ 11 ]} Además, el enclomifeno tiene una vida media de solo diez horas, ^{[ 4 ]} pero el zuclomifeno tiene una vida media del orden de varios días a una semana, por lo que si el objetivo es aumentar la testosterona, tomar clomifeno regularmente puede producir efectos proestrogénicos mucho más duraderos que efectos proandrogénicos. ^{[ 20 ]}

El clomifeno se ha utilizado en el tratamiento de la ginecomastia . ^{[ 21 ]} Se ha encontrado que es útil en el tratamiento de algunos casos de ginecomastia, pero no es tan eficaz como el tamoxifeno o el raloxifeno para esta indicación. ^{[ 22 ]} Ha mostrado resultados variables para la ginecomastia (probablemente porque el isómero zuclomifeno es estrogénico) y, por lo tanto, no se recomienda para el tratamiento de la afección. ^{[ 23 ]} Es probable que el isómero enclomifeno puro sea más eficaz que el clomifeno en el tratamiento de la ginecomastia, debido a la ausencia del isómero zuclomifeno (como se indicó anteriormente).

Debido a su larga vida media, el zuclomifeno se puede detectar en la orina durante al menos 261 días después de la interrupción ^{[ 24 ]} (261 días después de la interrupción con una vida media de 30 días, todavía se excreta el 0,24 % del nivel máximo de zuclomifeno, mientras que con una vida media de diez horas, el enclomifeno alcanza el mismo nivel del 0,24 % en menos de cuatro días ).

El clomifeno es un derivado no esteroideo del trifeniletileno que actúa como modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM). ^{[ 14 ]} Consiste en una mezcla no racémica de zuclomifeno (~38%) y enclomifeno (~62%), cada uno con propiedades farmacológicas únicas . ^{[ 32 ]} Es un agonista y antagonista mixto del receptor de estrógeno (ER). El clomifeno activa el ERα en presencia de niveles basales bajos de estrógeno y bloquea parcialmente el receptor en presencia de niveles basales altos de estrógeno. ^{[ 18 ]} Por el contrario, es un antagonista del ERβ . ^{[ 18 ]} El clomifeno tiene efectos antiestrogénicos en el útero . ^{[ 33 ]} Hay poca investigación clínica sobre la influencia del clomifeno en muchos tejidos diana, como los lípidos , el sistema cardiovascular y las mamas . ^{[ 33 ] [ 34 ]} Se han observado efectos positivos del clomifeno en los huesos . ^{[ 18 ] [ 33 ] [ 34 ]} Se ha descubierto que el clomifeno disminuye los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) en mujeres. ^{[ 35 ]}

El clomifeno es un ligando de ER de acción prolongada , con una retención nuclear de más de 48  horas. ^{[ 36 ]} El clomifeno es un profármaco que se activa a través de vías metabólicas similares a las de los SERM de trifeniletileno relacionados, tamoxifeno y toremifeno . ^{[ 37 ] [ 38 ]} La afinidad del clomifeno por el ER en relación con el estradiol varía de 0,1 a 12% en diferentes estudios, lo que es similar al rango del tamoxifeno (0,06–16%). ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]} El 4-hidroxiclomifeno, un metabolito activo principal del clomifeno, y el afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno), un metabolito activo principal del tamoxifeno, muestran entre el 89 y el 251 % y entre el 41 y el 246 % de la afinidad del estradiol por el ER en células de cáncer de mama humano MCF-7 , respectivamente. ^{[ 42 ] [ 43 ]} Las afinidades por el ER de los isómeros del 4-hidroxiclomifeno fueron del 285 % para el ( E )-4-hidroxiclomifeno y del 16 % para el ( Z )-4-hidroxiclomifeno en relación con el estradiol. ^{[ 42 ]} El 4-hidroxi- N -desetilclomifeno tiene una afinidad similar a la del 4-hidroxiclomifeno por el ER. ^{[ 38 ]} En un estudio, las afinidades del clomifeno y sus metabolitos por el ERα fueron de ~100 nM para el clomifeno, ~2,4 nM para el 4-hidroxiclomifeno, ~125 nM para el N- desetilclomifeno y ~1,4 nM para el 4-hidroxi- N -desetilclomifeno. ^{[ 38 ]}    

Aunque el clomifeno tiene cierto efecto estrogénico , se cree que la propiedad antiestrogénica es la principal fuente para estimular la ovulación . ^{[ 5 ]} El clomifeno parece actuar principalmente en el hipotálamo, donde agota los ER hipotalámicos y bloquea el efecto de retroalimentación negativa del estradiol endógeno circulante , lo que a su vez produce un aumento en la frecuencia de pulsos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) hipotalámica y en las concentraciones circulantes de la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH).

En el ciclo hormonal femenino fisiológico normal, siete días después de la ovulación , los altos niveles de estrógeno y progesterona producidos por el cuerpo lúteo inhiben la GnRH, la FSH y la LH en el hipotálamo y la hipófisis anterior. Si no se produce la fecundación en el periodo posterior a la ovulación, el cuerpo lúteo se desintegra debido a la falta de gonadotropina coriónica humana (hCG). Esta hormona normalmente sería producida por el embrión para mantener los niveles de progesterona y estrógeno durante el embarazo.

Terapéuticamente, el clomifeno se administra al inicio del ciclo menstrual para estimular la producción de folículos. Estos, a su vez, producen estrógeno, que circula en el suero. En presencia de clomifeno, el cuerpo percibe un nivel bajo de estrógeno, similar al del día 22 del ciclo anterior. Dado que el estrógeno ya no puede ejercer una retroalimentación negativa eficaz sobre el hipotálamo, la secreción de GnRH se vuelve más pulsátil, lo que resulta en una mayor liberación de gonadotropinas hipofisarias. (Los pulsos de GnRH más rápidos y de menor amplitud aumentan la secreción de LH y FSH, mientras que los pulsos de GnRH más irregulares y de mayor amplitud disminuyen la relación LH/FSH ). El aumento de los niveles de FSH provoca el crecimiento de más folículos ováricos y, posteriormente, la ruptura de los mismos, lo que da lugar a la ovulación. La ovulación suele producirse entre 6 y 7 días después de un ciclo de clomifeno.

En hombres normales, se ha observado que 50  mg/día de clomifeno durante ocho  meses aumentan los niveles de testosterona en aproximadamente 870  ng/dL en hombres jóvenes y en aproximadamente 490  ng/dL en hombres mayores. ^{[ 18 ]} Los niveles de estradiol aumentaron en 62  pg/mL en hombres jóvenes y en 40  pg/mL en hombres mayores. ^{[ 18 ]} Estos hallazgos sugieren que los efectos progonadotrópicos del clomifeno son más fuertes en hombres jóvenes que en hombres mayores. ^{[ 18 ]} En hombres con hipogonadismo , se ha observado que el clomifeno aumenta los niveles de testosterona en 293 a 362  ng/dL y los niveles de estradiol en 5,5 a 13  pg/mL. ^{[ 18 ]} En un amplio estudio clínico de hombres con niveles bajos de testosterona (<400  ng/dL), 25  mg/día de clomifeno aumentaron los niveles de testosterona de 309  ng/dL a 642  ng/dL después de tres  meses de tratamiento. ^{[ 44 ]} No se observaron cambios significativos en los niveles de colesterol HDL , triglicéridos , glucosa en ayunas o prolactina , aunque los niveles de colesterol total disminuyeron significativamente. ^{[ 18 ] [ 44 ]}

El clomifeno es un inhibidor de la conversión de desmosterol en colesterol por la enzima 24-dehidrocolesterol reductasa . ^{[ 45 ] [ 46 ]} Las preocupaciones sobre la posible inducción de desmosterolosis y síntomas asociados como cataratas e ictiosis con exposición prolongada impidieron el uso de clomifeno en el tratamiento del cáncer de mama. ^{[ 45 ] [ 46 ]} Se ha descubierto que el uso continuo de clomifeno aumenta los niveles de desmosterol en un 10% y  se ha informado que las dosis altas continuas de clomifeno (200 mg/día) producen alteraciones visuales . ^{[ 47 ] [ 48 ]} En 2025, se informó que el clomifeno, junto con las moléculas estructuralmente relacionadas tamoxifeno y toremifeno , interactúa con la tubulina e inhibe su polimerización. ^{[ 49 ]}