síndrome de Cockayne

El síndrome de Cockayne ( SC ), también llamado síndrome de Neill-Dingwall , es un trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo raro y fatal caracterizado por retraso del crecimiento, desarrollo deficiente del sistema nervioso , sensibilidad anormal a la luz solar ( fotosensibilidad ), trastornos oculares y envejecimiento prematuro . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} El retraso del crecimiento y los trastornos neurológicos son criterios para el diagnóstico, mientras que la fotosensibilidad, la pérdida de audición, las anomalías oculares y las caries son otras características muy comunes. ^{[ 3 ]} Es posible que se presenten problemas con uno o todos los órganos internos. Está asociado con un grupo de trastornos llamados leucodistrofias , que son afecciones caracterizadas por la degradación de la sustancia blanca neurológica . Hay dos tipos principales de síndrome de Cockayne: síndrome de Cockayne tipo A (SCA) , que surge de mutaciones en el gen ERCC8 , y síndrome de Cockayne tipo B (SCB) , que resulta de mutaciones en el gen ERCC6 . ^{[ 4 ]}

El trastorno subyacente es un defecto en un mecanismo de reparación del ADN . ^{[ 5 ]} A diferencia de otros defectos de reparación del ADN, los pacientes con síndrome de Cockayne no tienen predisposición al cáncer ni a las infecciones. ^{[ 6 ]} El síndrome de Cockayne es una enfermedad rara pero destructiva que suele provocar la muerte durante la primera o segunda década de vida. Se conoce la mutación de genes específicos en el síndrome de Cockayne, pero aún no se comprenden bien sus efectos generalizados ni su relación con la reparación del ADN. ^{[ 6 ]}

Recibe su nombre del médico inglés Edward Alfred Cockayne (1880-1956), quien lo describió por primera vez en 1936 y lo volvió a describir en 1946. ^{[ 7 ]} El síndrome de Neill-Dingwall recibió su nombre de Mary M. Dingwall y Catherine A. Neill. ^{[ 7 ]} Estas dos científicas describieron el caso de dos hermanos con síndrome de Cockayne y afirmaron que se trataba de la misma enfermedad descrita por Cockayne. En su artículo, contribuyeron a la descripción de los signos de la enfermedad mediante el descubrimiento de calcificaciones en el cerebro. También compararon el síndrome de Cockayne con lo que ahora se conoce como síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), entonces llamado progeria, debido al envejecimiento acelerado que caracteriza a ambos trastornos. ^{[ 7 ]}

• El síndrome de Cushing tipo I, la forma "clásica", se caracteriza por un crecimiento fetal normal con aparición de anomalías en los dos primeros años de vida. La visión y la audición disminuyen gradualmente. ^{[ 8 ]} Los sistemas nerviosos central y periférico degeneran progresivamente hasta la muerte en la primera o segunda década de vida como resultado de una grave degradación neurológica. La atrofia cortical es menos severa en el síndrome de Cushing tipo I. ^{[ 9 ]}
• El síndrome de Cornelia de Lange (SC) tipo II está presente desde el nacimiento ( congénito ) y es mucho más grave que el SC tipo I. ^{[ 8 ]} Implica muy poco desarrollo neurológico después del nacimiento. La muerte suele ocurrir antes de los siete años. Este tipo específico también se ha denominado síndrome cerebro-óculo-facio-esquelético (COFS) o síndrome de Pena-Shokeir tipo II. ^{[ 8 ]} El síndrome COFS recibe este nombre debido a los efectos que tiene en el cerebro, los ojos, la cara y el sistema esquelético, ya que la enfermedad frecuentemente causa atrofia cerebral, cataratas, pérdida de grasa en la cara y osteoporosis. El síndrome COFS se puede subdividir en varias afecciones (tipos COFS 1, 2, 3 (asociado con xeroderma pigmentoso ) y 4). ^{[ 10 ]} Por lo general, los pacientes con esta forma de inicio temprano del trastorno muestran un daño cerebral más grave, incluyendo una mielinización reducida de la sustancia blanca y calcificaciones más generalizadas, incluso en la corteza y los ganglios basales. ^{[ 9 ]}
• El síndrome de Cushing tipo III, caracterizado por un inicio tardío, suele ser más leve que los tipos I y II. ^{[ 8 ]} A menudo, los pacientes con síndrome de Cushing tipo III llegan a la edad adulta.
• El síndrome de xeroderma pigmentoso-Cockayne (XP-CS) se produce cuando un individuo también padece xeroderma pigmentoso, otra enfermedad de reparación del ADN. Se manifiestan algunos síntomas de ambas enfermedades. Por ejemplo, se presentan pecas y anomalías pigmentarias características del XP. También se observan el trastorno neurológico, la espasticidad y el subdesarrollo de los órganos sexuales característicos del CS. Sin embargo, no se presentan la hipomielinización ni los rasgos faciales típicos de los pacientes con CS. ^{[ 11 ]}

Si se produce hiperoxia o exceso de oxígeno en el cuerpo, el metabolismo celular genera varias formas de oxígeno altamente reactivas llamadas radicales libres . Esto puede causar daño oxidativo a los componentes celulares, incluido el ADN . En las células normales, nuestro cuerpo repara las secciones dañadas. En el caso de esta enfermedad, debido a defectos sutiles en la transcripción , la maquinaria genética de los niños para sintetizar las proteínas que el cuerpo necesita no funciona a su capacidad normal. Con el tiempo, según esta teoría, esto resulta en un retraso en el desarrollo y la muerte. Cada minuto, el cuerpo bombea de 10 a 20 litros de oxígeno a través de la sangre , transportándolo a miles de millones de células en nuestro cuerpo. En su forma molecular normal , el oxígeno es inofensivo. Sin embargo, el metabolismo celular que involucra oxígeno puede generar varios radicales libres altamente reactivos. Estos radicales libres pueden causar daño oxidativo a los componentes celulares, incluido el ADN. En una célula humana promedio , se producen varios miles de lesiones en el ADN cada día. Muchas de estas lesiones son resultado del daño oxidativo . Cada lesión —una sección dañada del ADN— debe ser eliminada y el ADN reparado para preservar su función normal. El ADN no reparado puede perder su capacidad de codificar proteínas. También pueden producirse mutaciones. Estas mutaciones pueden activar oncogenes o silenciar genes supresores de tumores. Según las investigaciones, el daño oxidativo a los genes activos no se repara preferentemente y, en los casos más graves, la reparación se ralentiza en todo el genoma . La acumulación resultante de daño oxidativo podría afectar las funciones normales del ADN e incluso desencadenar un programa de muerte celular (apoptosis). Los niños con esta enfermedad no reparan los genes activos donde se produce el daño oxidativo. Normalmente, la reparación del daño oxidativo es más rápida en los genes activos (que constituyen menos del cinco por ciento del genoma) que en las regiones inactivas del ADN. La acumulación resultante de daño oxidativo podría afectar las funciones normales del ADN e incluso desencadenar un programa de muerte celular ( apoptosis ). ^{[ 12 ]}

El síndrome de Cockayne se clasifica genéticamente de la siguiente manera: ^{[ 13 ]}

• Las mutaciones en el gen ERCC8 (también conocido como CSA) o en el gen ERCC6 (también conocido como CSB) son la causa del síndrome de Cockayne tipo A y tipo B. ^{[ 8 ]} Las mutaciones en el gen ERCC6 representan aproximadamente el 70% de los casos. Las proteínas producidas por estos genes participan en la reparación del ADN dañado mediante el mecanismo de reparación acoplada a la transcripción , particularmente el ADN en genes activos. El daño al ADN es causado por los rayos ultravioleta de la luz solar, la radiación o los radicales libres en el cuerpo. Una célula normal puede reparar el daño al ADN antes de que se acumule. Si el gen ERCC6 o el ERCC8 están alterados (como en el síndrome de Cockayne), el daño al ADN que se produce durante la transcripción no se repara, lo que provoca que la ARN polimerasa se detenga en ese lugar, interfiriendo con la expresión génica. A medida que se acumula el daño no reparado en el ADN, se impide progresivamente una mayor expresión génica activa, lo que conduce a células disfuncionales o a la muerte celular, lo que probablemente contribuye a los signos del síndrome de Cockayne, como el envejecimiento prematuro y la hipomielinización neuronal. ^{[ 8 ]}

A diferencia de las células con capacidad de reparación normal, las células deficientes en CSA y CSB no pueden reparar preferentemente los dímeros de pirimidina de ciclobutano inducidos por la acción de la luz ultravioleta (UV) en la cadena molde de los genes que se transcriben activamente . ^{[ 14 ]} Esta deficiencia refleja la pérdida de la capacidad para realizar el proceso de reparación del ADN conocido como reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción (TC-NER). ^{[ 15 ]}

Dentro de la célula dañada, la proteína CSA normalmente se localiza en sitios de daño del ADN , particularmente enlaces cruzados entre cadenas, roturas de doble cadena y algunos monoaductos. ^{[ 16 ]} La proteína CSB también es reclutada normalmente a sitios de daño del ADN, y su reclutamiento es más rápido y robusto de la siguiente manera: enlaces cruzados entre cadenas > roturas de doble cadena > monoaductos > daño oxidativo. ^{[ 16 ]} La proteína CSB forma un complejo con otra proteína de reparación del ADN, SNM1A ( DCLRE1A ), una exonucleasa 5' – 3' , que se localiza en enlaces cruzados entre cadenas de manera dependiente de la transcripción. ^{[ 17 ]} La acumulación de proteína CSB en sitios de roturas de doble cadena del ADN ocurre de manera dependiente de la transcripción y facilita la reparación recombinacional homóloga de las roturas. ^{[ 18 ]} Durante la fase G0 / G1 del ciclo celular, el daño del ADN puede desencadenar un proceso de reparación recombinacional dependiente de CSB que utiliza una plantilla de ARN (en lugar de ADN ). ^{[ 19 ]}

Es probable que las características de envejecimiento prematuro del síndrome de Cushing se deban, al menos en parte, a deficiencias en la reparación del ADN (véase la teoría del daño al ADN del envejecimiento ). ^{[ 15 ]}

Las personas con este síndrome tienen cabezas más pequeñas de lo normal ( microcefalia ), son de baja estatura ( enanismo ), sus ojos parecen hundidos y tienen una apariencia "envejecida". A menudo tienen extremidades largas con contracturas articulares (incapacidad para relajar el músculo en una articulación), una joroba ( cifosis ) y pueden ser muy delgadas ( caquécticas ), debido a una pérdida de grasa subcutánea. Su mentón pequeño, orejas grandes y nariz puntiaguda y delgada a menudo dan una apariencia envejecida. ^{[ 9 ]} La piel de las personas con síndrome de Cockayne también se ve afectada con frecuencia: hiperpigmentación, venas varicosas o arañas vasculares ( telangiectasia ), ^{[ 9 ]} y sensibilidad grave a la luz solar son comunes, incluso en individuos sin XP-CS. A menudo, los pacientes con síndrome de Cockayne se queman gravemente o desarrollan ampollas con muy poca exposición al calor. Los ojos de los pacientes pueden verse afectados de varias maneras y las anomalías oculares son comunes en CS. Las cataratas y la opacidad de la córnea ( opacidad corneal ) son comunes. Puede producirse la pérdida y el daño de los nervios del nervio óptico, causando atrofia óptica. ^{[ 3 ]} El nistagmo , o movimiento ocular involuntario, y las pupilas que no se dilatan demuestran una pérdida del control del movimiento muscular voluntario e involuntario. ^{[ 9 ]} La pigmentación retiniana en sal y pimienta también es un signo típico. El diagnóstico se determina mediante una prueba específica de reparación del ADN, que mide la recuperación del ARN después de la exposición a la radiación UV. A pesar de estar asociado con genes involucrados en la reparación por escisión de nucleótidos (NER), a diferencia del xeroderma pigmentoso , el CS no se asocia con un mayor riesgo de cáncer. ^{[ 6 ]}

No existe cura para este síndrome, aunque los pacientes pueden recibir tratamiento sintomático. El tratamiento generalmente incluye fisioterapia y cirugías menores en los órganos afectados, como la extracción de cataratas. ^{[ 3 ]} También se recomienda el uso de protector solar de alto factor y ropa protectora, ya que los pacientes con síndrome de Cockayne son muy sensibles a la radiación UV. ^{[ 24 ]} Una nutrición óptima también puede ser útil. Se recomienda el asesoramiento genético para los padres, ya que el trastorno tiene un 25 % de probabilidad de transmitirse a futuros hijos, y las pruebas prenatales también son una opción. ^{[ 3 ]} Otro aspecto importante es la prevención de la recurrencia del síndrome de Cockayne en otros hermanos. La identificación de los defectos genéticos implicados permite ofrecer asesoramiento genético y pruebas de diagnóstico prenatal a los padres que ya tienen un hijo afectado. ^{[ 25 ]}

Actualmente, existen dos proyectos en curso centrados en el desarrollo de la terapia génica para el síndrome de Cockayne. El primer proyecto, liderado por la Asociación Viljem Julijan para Niños con Enfermedades Raras, tiene como objetivo desarrollar una terapia génica específica para el síndrome de Cockayne tipo B. ^{[ 26 ]} El segundo proyecto, liderado por la Iniciativa de Investigación Riaan, se dedica al desarrollo de la terapia génica para el síndrome de Cockayne tipo A. ^{[ 27 ]}

El pronóstico para quienes padecen el síndrome de Cockayne es malo, ya que la muerte suele ocurrir antes de los 12 años. ^{[ 28 ]} El pronóstico del síndrome de Cockayne varía según el tipo de enfermedad. Existen tres tipos de síndrome de Cockayne según la gravedad y el inicio de los síntomas. Sin embargo, las diferencias entre los tipos no siempre son claras, y algunos investigadores creen que los signos y síntomas reflejan un espectro en lugar de tipos distintos: El síndrome de Cockayne tipo A (CSA) se caracteriza por un desarrollo normal hasta que el niño tiene 1 o 2 años, momento en el que el crecimiento se ralentiza y se observan retrasos en el desarrollo. Los síntomas no son evidentes hasta que tienen 1 año. La esperanza de vida para el tipo A es de aproximadamente 10 a 20 años. Estos síntomas se observan en niños con CS tipo 1. El síndrome de Cockayne tipo B (CSB), también conocido como "síndrome cerebro-óculo-facio-esquelético (COFS)" (o "síndrome de Pena-Shokeir tipo B"), es el subtipo más grave. Los síntomas están presentes al nacer y el desarrollo cerebral normal se detiene después del nacimiento. La esperanza de vida promedio para los niños con síndrome de Cockayne tipo B es de hasta 7 años. Estos síntomas se observan en niños con síndrome de Cockayne tipo 2. El síndrome de Cockayne tipo C (CSC) aparece más tarde en la infancia con síntomas más leves que los otros tipos y una progresión más lenta del trastorno. Las personas con este tipo de síndrome de Cockayne viven hasta la edad adulta, con una esperanza de vida promedio de 40 a 50 años. Estos síntomas se observan en el síndrome de Cockayne tipo 3. ^{[ 15 ]}

El síndrome de Cockayne es poco frecuente a nivel mundial. No se ha reportado predilección racial ni sexual para este síndrome; la proporción entre hombres y mujeres es igual. El síndrome de Cockayne I (SC-A) se manifiesta en la infancia. El síndrome de Cockayne II (SC-B) se manifiesta al nacer o durante la lactancia y tiene un peor pronóstico. ^{[ 15 ]}

La investigación reciente de enero de 2018 menciona diferentes características de la cesárea que se observan a nivel mundial con similitudes y diferencias: la cesárea tiene una incidencia de 1 en 250.000 nacidos vivos y una prevalencia de aproximadamente 1 por 2,5 millones, lo cual es notablemente consistente en varias regiones del mundo: ^{[ 29 ] [ 30 ]}

• Enfermedad de envejecimiento acelerado
• Biogerontología
• Enfermedad degenerativa
• Trastorno genético
• Síndrome CAMFAK : se cree que es una forma (o subconjunto) del síndrome de Cockayne ^{[ 31 ].}

• Este artículo incorpora texto de dominio público de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos.