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Colágeno

La triple hélice: tres hélices de poliprolina tipo II levógiras (roja, verde, azul) se ensamblan mediante un enlace de hidrógeno axial para formar una triple hélice dextrógira, ...

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La triple hélice: tres hélices de poliprolina tipo II levógiras (roja, verde, azul) se ensamblan mediante un enlace de hidrógeno axial para formar una triple hélice dextrógira, la estructura terciaria del colágeno.

El colágeno ( / ˈ k ɒ l ə dʒ ə n / ) es la principal proteína estructural de la matriz extracelular de los tejidos conectivos de muchos animales. Es la proteína más abundante en los mamíferos, [ 1 ] constituyendo entre el 25 % y el 35 % del contenido proteico. Los aminoácidos se unen para formar una triple hélice de fibrillas alargadas [ 2 ] conocida como hélice de colágeno . Se encuentra principalmente en cartílagos , huesos , tendones , ligamentos y piel . La vitamina C es vital para la síntesis de colágeno.

Dependiendo del grado de mineralización , los tejidos de colágeno pueden ser rígidos (hueso) o flexibles (tendón) o tener un gradiente de rígido a flexible (cartílago). El colágeno también es abundante en las córneas , los vasos sanguíneos , el intestino , los discos intervertebrales y la dentina . [ 3 ] En el tejido muscular , sirve como componente principal del endomisio . El colágeno constituye del 1% al 2% del tejido muscular y el 6% del peso del músculo esquelético . [ 4 ] El fibroblasto es la célula más común que crea colágeno en los animales.

El colágeno se utiliza en numerosos productos alimenticios, como la gelatina, empleada para espesar o dar sabor a una matriz alimentaria. [ 5 ] Aunque se comercializa como suplemento dietético y producto para el cuidado de la piel, existen pocas evidencias de que sea beneficioso para la salud cutánea. En los biomateriales utilizados en medicina, el colágeno posee propiedades útiles para la piel artificial y la cicatrización de quemaduras y heridas graves .

Etimología

Colágeno

La palabra colágeno deriva del griego κόλλα , kólla , que significa "pegamento", y del sufijo -gen , que significa "dar a luz", como se usó posteriormente en el francés collagène . [ 6 ] [ 7 ] La palabra se usó por primera vez en inglés en 1843. [ 6 ]

Tipos

Hasta 2011, se habían identificado, descrito y clasificado 28 tipos de colágeno humano según su estructura. [ 8 ] [ 9 ] Esta diversidad muestra la diversa funcionalidad del colágeno. [ 10 ] Todos los tipos contienen al menos una triple hélice . [ 8 ] Más del 90% del colágeno en humanos es colágeno tipo I y tipo III . [ 11 ]

  • Fibrilar (tipo I, II, III, V, XI)
  • No fibrilar
    • FACIT (colágenos asociados a fibrillas con hélices triples interrumpidas) (tipos IX, XII, XIV, XVI, XIX, XXI)
    • Cadena corta (tipos VIII, X)
    • Membrana basal (tipo IV)
    • Multiplexina (múltiples dominios de triple hélice con interrupciones) (tipos XV, XVIII)
    • MACIT (colágenos asociados a membrana con hélices triples interrumpidas) (tipos XIII, XVII)
    • Formador de microfibrillas (tipo VI)
    • Fibrillas de anclaje (tipo VII)

Los cinco tipos más comunes son:

  • Tipo I : piel, tendones, vasos sanguíneos, órganos, hueso (componente principal de la parte orgánica del hueso)
  • Tipo II : cartílago (componente colagenoso principal del cartílago)
  • Tipo III : reticulado (componente principal de las fibras reticulares ), comúnmente encontrado junto con el tipo I.
  • Tipo IV : forma la lámina basal, la capa epitelial secretada de la membrana basal.
  • Tipo V : se encuentra en la piel (especialmente alrededor de los folículos pilosos y las glándulas sudoríparas) y las investigaciones sugieren que está involucrado en la cicatrización de heridas y en la unión de la dermis y la epidermis. [ 12 ] También se encuentra en la placenta .

En los humanos

Cardíaco

El esqueleto cardíaco colagenoso , que incluye los cuatro anillos valvulares , está unido histológica, elástica y singularmente al músculo cardíaco. Este esqueleto también incluye los tabiques que separan las cavidades cardíacas : el tabique interventricular y el tabique auriculoventricular . La contribución del colágeno a la medición del rendimiento cardíaco representa, en resumen, una fuerza de torsión continua que se opone a la mecánica de fluidos de la presión sanguínea emitida por el corazón. La estructura colagenosa que divide las cavidades superiores e inferiores del corazón es una membrana impermeable que excluye tanto la sangre como los impulsos eléctricos mediante mecanismos fisiológicos típicos. Gracias al soporte del colágeno, la fibrilación auricular nunca degenera en fibrilación ventricular . El colágeno se encuentra en capas de densidad variable con la masa muscular lisa. La masa, la distribución, la edad y la densidad del colágeno contribuyen a la elasticidad necesaria para el movimiento de la sangre. Las valvas cardíacas individuales se pliegan gracias al colágeno especializado bajo presión variable . La deposición gradual de calcio en el colágeno ocurre como una función natural del envejecimiento. Los puntos calcificados dentro de las matrices de colágeno muestran contraste en una representación dinámica de sangre y músculo, lo que permite que los métodos de imagen cardíaca determinen la relación entre el flujo sanguíneo ( entrada cardíaca ) y el flujo sanguíneo ( gasto cardíaco ). La patología del colágeno que sustenta el corazón se engloba dentro de la categoría de enfermedades del tejido conectivo .

Reparación de huesos, tendones y dientes

Los defectos óseos comunes resultan de la osteoporosis , fracturas traumáticas, enfermedad periodontal , defectos congénitos y trastornos genéticos . [ 13 ] El colágeno se utiliza en reparaciones óseas porque su estructura de triple hélice lo convierte en un compuesto fuerte y versátil en biomateriales elaborados con colágeno, que proporciona una matriz para que las células se infiltren y ayuden a proliferar los depósitos de osteoblastos . [ 13 ] [ 14 ]

Las lesiones tendinosas producidas por sobreuso o traumatismos pueden facilitarse para su curación al permitir el crecimiento vascular y la producción de fibroblastos utilizando andamios de biomateriales a base de colágeno. [ 13 ]

Para aplicaciones dentales, se puede colocar una esponja de colágeno absorbible en un conducto radicular o en el espacio después de la extracción del diente para promover la coagulación sanguínea , la regeneración de las encías y la actividad antibacteriana. [ 13 ]

Regeneración de tejidos

Los andamios de colágeno se utilizan en la regeneración de tejidos, ya sea en forma de esponjas, [ 15 ] láminas delgadas, [ 16 ] geles [ 17 ] o fibras. [ 18 ] El colágeno posee propiedades favorables para la regeneración de tejidos, como su estructura porosa, permeabilidad, hidrofilicidad y estabilidad in vivo. Los andamios de colágeno también favorecen la deposición de células, como osteoblastos y fibroblastos, y una vez insertados, facilitan el crecimiento para que se desarrolle con normalidad. [ 19 ]

Cirugía reconstructiva

Los colágenos se utilizan ampliamente en la construcción de sustitutos de piel artificial empleados para el tratamiento de quemaduras y heridas graves. [ 13 ] [ 20 ] [ 21 ] Estos colágenos pueden derivarse de fuentes bovinas, equinas, porcinas o incluso humanas; y a veces se utilizan en combinación con siliconas , glicosaminoglicanos , fibroblastos, factores de crecimiento y otras sustancias. [ 13 ] [ 22 ]

Cicatrización de heridas

Como componente del tejido cutáneo, el colágeno es un material base para productos médicos que favorecen la cicatrización de heridas . [ 13 ] [ 22 ] Cuando el colágeno está disponible en el lecho de la herida, puede producirse el cierre, evitando el deterioro de la herida y procedimientos quirúrgicos severos, como la amputación . [ 13 ] [ 22 ]

El colágeno se utiliza como apósito natural para heridas porque posee propiedades que los apósitos artificiales no tienen. [ 13 ] [ 22 ] Resiste las bacterias, lo cual es de vital importancia en el tratamiento de heridas. [ 13 ] [ 22 ] Como apósito para quemaduras, el colágeno favorece la cicatrización al permitir el crecimiento de tejido de granulación sobre la quemadura. [ 13 ] [ 22 ]

A lo largo de las cuatro fases de la cicatrización de heridas, el colágeno realiza las siguientes funciones: [ 13 ] [ 22 ]

  • Guía: las fibras de colágeno guían a los fibroblastos porque estos migran a lo largo de una matriz de tejido conectivo.
  • Quimiotaxis : las fibras de colágeno tienen una gran superficie que atrae a las células fibrogénicas, las cuales ayudan a la cicatrización.
  • Nucleación : en presencia de ciertas moléculas de sal neutra, el colágeno puede actuar como agente nucleante, provocando la formación de estructuras fibrilares.
  • Hemostasia : Las plaquetas sanguíneas interactúan con el colágeno para formar un tapón hemostático.

Uso en alimentos, suplementos y aplicaciones tópicas.

En 2024, alrededor del 55% del mercado de colágeno en Estados Unidos se destinó a su uso en alimentos, incluyendo productos como tripas para salchichas , agentes espesantes , métodos de conservación y helados. [ 13 ]

Aunque los suplementos dietéticos de colágeno se comercializan para mejorar la elasticidad de la piel y reducir las arrugas, no hay evidencia sólida de que la ingesta de colágeno tenga un efecto sobre la producción de colágeno o la salud de la piel. [ 13 ] [ 23 ] Cuando se consume por vía oral, el colágeno se digiere en sus péptidos hidrolizados y aminoácidos, por lo que el producto de colágeno intacto no se incorpora a la piel dañada o arrugada, pero posiblemente sí lo hagan sus componentes. [ 13 ] [ 23 ]

Los productos tópicos para el cuidado de la piel que contienen colágeno intacto se anuncian para reemplazar o mejorar el colágeno natural de la piel, pero dicho colágeno tópico tiene poca permeabilidad , no penetra la piel y no se absorbe. [ 13 ] A partir de 2025, no existe evidencia clínica que respalde el uso de suplementos orales de colágeno o productos tópicos para mejorar las arrugas o el envejecimiento de la piel. [ 13 ] [ 23 ]

Uso en investigación básica

El colágeno se utiliza en estudios de laboratorio para el cultivo celular , el estudio del comportamiento celular y las interacciones celulares con el entorno extracelular . [ 24 ] El colágeno también se utiliza ampliamente como biotinta para la bioimpresión 3D y la biofabricación de modelos de tejido 3D.

Biología

El colágeno está compuesto por una triple hélice, que generalmente consta de dos cadenas idénticas (α1) y una cadena adicional que difiere ligeramente en su composición química (α2). [ 25 ] La composición de aminoácidos del colágeno es atípica para las proteínas, particularmente con respecto a su alto contenido de hidroxiprolina . Los motivos más comunes en la secuencia de aminoácidos del colágeno son glicina - prolina -X y glicina-X-hidroxiprolina, donde X es cualquier aminoácido distinto de glicina, prolina o hidroxiprolina.

La tabla que aparece a continuación muestra la composición promedio de aminoácidos de la piel de peces y mamíferos. [ 26 ]

Síntesis

Primero, se ensambla una estructura tridimensional en hebras, compuesta principalmente por los aminoácidos glicina y prolina. Este es el precursor del colágeno, el procolágeno. Luego, el procolágeno se modifica mediante la adición de grupos hidroxilo a los aminoácidos prolina y lisina . Este paso es importante para la posterior glicosilación y la formación de la estructura de triple hélice del colágeno. Debido a que las enzimas hidroxilasas que realizan estas reacciones requieren vitamina C como cofactor , una deficiencia prolongada de esta vitamina produce una síntesis de colágeno deficiente y escorbuto . [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] Estas reacciones de hidroxilación son catalizadas por las enzimas prolil 4-hidroxilasa [ 30 ] y lisil hidroxilasa . La reacción consume una molécula de ascorbato por hidroxilación. [ 31 ] La síntesis de colágeno ocurre tanto intracelular como extracelularmente.

La forma más común de colágeno es el colágeno fibrilar. Otra forma común es el colágeno reticular, que suele participar en la formación de sistemas de filtración. Todos los tipos de colágeno son hélices triples, pero difieren en la composición de sus péptidos alfa, que se forman en el paso 2. A continuación, se describe la formación del colágeno fibrilar.

  1. Transcripción del ARNm : La síntesis comienza con la activación de genes asociados a la formación de un péptido alfa específico (generalmente alfa 1, 2 o 3). Aproximadamente 45 genes están asociados a la formación de colágeno, cada uno codificando una secuencia de ARNm específica, y suelen denominarse con el prefijo " COL ". Estos 45 genes codifican los 28 tipos de colágeno descritos en vertebrados. [ 32 ] [ 8 ]
  2. Formación del pre-propéptido : El ARNm creado sale del núcleo celular hacia el citoplasma. Allí, se une a las subunidades ribosómicas y se traduce en un péptido. El péptido se dirige al retículo endoplasmático para su procesamiento postraduccional. Es dirigido hacia allí por una partícula de reconocimiento de señal en el retículo endoplasmático , que reconoce la secuencia señal N-terminal del péptido (la parte inicial de la secuencia). El producto procesado es un pre-propéptido llamado preprocolágeno.
  3. Formación de procolágeno : Tres modificaciones del pre-propéptido forman el péptido alfa:
    1. Se elimina el péptido señal del extremo N-terminal. Esta molécula se denomina "propéptido".
    2. Las enzimas prolil hidroxilasa y lisil hidroxilasa hidroxilan las lisinas y prolinas, respectivamente, produciendo hidroxiprolina e hidroxilisina. Este proceso facilita la reticulación de los péptidos alfa. Esta reacción enzimática requiere vitamina C como cofactor. En el escorbuto, la falta de hidroxilación de las prolinas y lisinas provoca una estructura más laxa de la triple hélice (formada por tres péptidos alfa).
    3. La glicosilación se produce mediante la adición de monómeros de glucosa o galactosa a los grupos hidroxilo que se encuentran en las lisinas, pero no en las prolinas.
    4. Tres de los propéptidos hidroxilados y glicosilados se pliegan formando una triple hélice (excepto en sus extremos), dando origen al procolágeno. Este se empaqueta en una vesícula de transferencia destinada al aparato de Golgi.
  4. Modificación y secreción : En el aparato de Golgi , el procolágeno sufre una última modificación postraduccional, en la que se le añaden oligosacáridos (no monosacáridos como en el paso 3). A continuación, se empaqueta en una vesícula secretora para ser secretada fuera de la célula.
  5. Formación de tropocolágeno : Fuera de la célula, los propéptidos en ambos extremos del procolágeno son eliminados por enzimas específicas (proteinasas N y C del procolágeno), produciendo tropocolágeno. Los defectos en este paso producen colagenopatías como el síndrome de Ehlers-Danlos de tipo dermatosparaxis . Para el colágeno tipo III, este procesamiento se retrasa en lugar de estar ausente: el propéptido C se escinde primero, dejando un intermedio soluble de pN-colágeno III, y el propéptido N se elimina más lentamente por la proteinasa N del procolágeno ADAMTS-2 . [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]
  6. Formación de fibrillas de colágeno : La lisil oxidasa , una enzima dependiente del cobre , actúa sobre las lisinas e hidroxilisinas, produciendo grupos aldehído que, finalmente, forman enlaces covalentes entre las moléculas de tropocolágeno. Este polímero de tropocolágeno se denomina fibrilla de colágeno.
Acción de la lisil oxidasa

Aminoácidos

El colágeno tiene una composición y secuencia de aminoácidos inusual:

  • La glicina se encuentra en casi uno de cada tres residuos .
  • La prolina constituye aproximadamente el 17% del colágeno.
  • El colágeno contiene dos aminoácidos derivados inusuales que no se insertan directamente durante la traducción . Estos aminoácidos se encuentran en ubicaciones específicas con respecto a la glicina y son modificados postraduccionalmente por diferentes enzimas, las cuales requieren vitamina C como cofactor.

El cortisol estimula la degradación del colágeno (de la piel) en aminoácidos. [ 36 ]

Formación de colágeno I

La mayoría del colágeno se forma de manera similar, pero el siguiente proceso es típico del tipo I:

  1. Dentro de la célula
    1. Dos tipos de cadenas alfa —alfa-1 y alfa-2— se forman durante la traducción en los ribosomas a lo largo del retículo endoplasmático rugoso (RER). Estas cadenas peptídicas, conocidas como preprocolágeno, tienen péptidos de registro en cada extremo y un péptido señal . [ 37 ]
    2. Las cadenas polipeptídicas se liberan en la luz del retículo endoplasmático rugoso.
    3. Los péptidos señal se escinden dentro del RER; estos se conocen como cadenas pro-alfa.
    4. La hidroxilación de los aminoácidos lisina y prolina ocurre dentro del lumen. Este proceso depende del ácido ascórbico (vitamina C) y lo consume como cofactor .
    5. Se produce la glicosilación de residuos específicos de hidroxilisina.
    6. La estructura de triple hélice alfa se forma dentro del retículo endoplasmático a partir de dos cadenas alfa-1 y una cadena alfa-2.
    7. El procolágeno se transporta al aparato de Golgi , donde se empaqueta y se secreta al espacio extracelular mediante exocitosis .
  2. Fuera de la célula
    1. Los péptidos de registro se escinden y la procolágeno peptidasa forma tropocolágeno .
    2. Múltiples moléculas de tropocolágeno forman fibrillas de colágeno mediante enlaces cruzados covalentes ( reacción aldólica ) catalizados por la lisil oxidasa, que une residuos de hidroxilisina y lisina. Estas múltiples fibrillas de colágeno se unen para formar fibras de colágeno.
    3. El colágeno puede unirse a las membranas celulares a través de varios tipos de proteínas, entre ellas la fibronectina , la laminina , la fibulina y la integrina .

Estructura molecular

Una sola molécula de colágeno, el tropocolágeno, se utiliza para formar agregados de colágeno más grandes, como las fibrillas. Tiene aproximadamente 300 nm de longitud y 1,5 nm de diámetro, y está compuesta por tres cadenas polipeptídicas (llamadas péptidos alfa, véase el paso 2), cada una de las cuales tiene la conformación de una hélice levógira ; esto no debe confundirse con la hélice alfa dextrógira . Estas tres hélices levógiras se entrelazan formando una triple hélice dextrógira o "superhélice", una estructura cuaternaria cooperativa estabilizada por numerosos enlaces de hidrógeno . En el colágeno tipo I y posiblemente en todos los colágenos fibrilares, si no en todos los colágenos, cada triple hélice se asocia formando una super-super-espiral dextrógira denominada microfibrilla de colágeno. Cada microfibrilla está interdigitada con sus microfibrillas vecinas en tal grado que podría sugerir que son individualmente inestables, aunque dentro de las fibrillas de colágeno están tan bien ordenadas que son cristalinas.  

Tres polipéptidos se enrollan para formar tropocolágeno. Muchos tropocolágenos se unen para formar una fibrilla, y muchos de estos forman una fibra.

Una característica distintiva del colágeno es la disposición regular de los aminoácidos en cada una de las tres cadenas de estas subunidades de colágeno. La secuencia a menudo sigue el patrón Gly - Pro -X o Gly-X- Hyp , donde X puede ser cualquiera de varios otros residuos de aminoácidos. [ 26 ] [ 38 ] La prolina o la hidroxiprolina constituyen aproximadamente 1/6 de la secuencia total. Con la glicina representando 1/3 de la secuencia, esto significa que aproximadamente la mitad de la secuencia de colágeno no es glicina, prolina o hidroxiprolina, un hecho que a menudo pasa desapercibido debido a la distracción del carácter inusual GX 1 X 2 de los alfapéptidos de colágeno. El alto contenido de glicina del colágeno es importante con respecto a la estabilización de la hélice de colágeno, ya que esto permite la asociación muy estrecha de las fibras de colágeno dentro de la molécula, facilitando los enlaces de hidrógeno y la formación de enlaces cruzados intermoleculares. [ 26 ] Este tipo de repetición regular y alto contenido de glicina se encuentra solo en unas pocas otras proteínas fibrosas, como la fibroína de seda .

El colágeno no es solo una proteína estructural. Debido a su papel fundamental en la determinación del fenotipo celular, la adhesión celular, la regulación tisular y la infraestructura, muchas secciones de sus regiones no ricas en prolina desempeñan funciones de asociación/regulación celular o de la matriz. El contenido relativamente alto de anillos de prolina e hidroxiprolina, con sus grupos carboxilo y amino (secundarios) geométricamente restringidos , junto con la gran abundancia de glicina, explica la tendencia de las cadenas polipeptídicas individuales a formar hélices levógiras espontáneamente, sin enlaces de hidrógeno intracatenarios.

Debido a que la glicina es el aminoácido más pequeño sin cadena lateral, desempeña un papel único en las proteínas estructurales fibrosas. En el colágeno, la Gly es necesaria en cada tercera posición porque el ensamblaje de la triple hélice coloca este residuo en el interior (eje) de la hélice, donde no hay espacio para un grupo lateral más grande que el único átomo de hidrógeno de la glicina . Por la misma razón, los anillos de la Pro y la Hyp deben apuntar hacia afuera. Estos dos aminoácidos ayudan a estabilizar la triple hélice, la Hyp incluso más que la Pro debido a un efecto estereoelectrónico; [ 39 ] se requiere una concentración menor de ellos en animales como los peces, cuyas temperaturas corporales son más bajas que las de la mayoría de los animales de sangre caliente. Los contenidos más bajos de prolina e hidroxiprolina son característicos de los peces de agua fría, pero no de los de agua caliente; estos últimos tienden a tener contenidos de prolina e hidroxiprolina similares a los de los mamíferos. [ 26 ] El menor contenido de prolina e hidroxiprolina de los peces de agua fría y otros animales poiquilotermos hace que su colágeno tenga una menor estabilidad térmica que el colágeno de los mamíferos. [ 26 ] Esta menor estabilidad térmica significa que la gelatina derivada del colágeno de pescado no es adecuada para muchas aplicaciones alimentarias e industriales.

Las subunidades de tropocolágeno se autoensamblan espontáneamente , con extremos escalonados regularmente, en matrices aún mayores en los espacios extracelulares de los tejidos. [ 40 ] [ 41 ] El ensamblaje adicional de fibrillas es guiado por fibroblastos, que depositan fibrillas completamente formadas desde los fibripositores. En los colágenos fibrilares, las moléculas están escalonadas con respecto a las moléculas adyacentes por aproximadamente 67 nm (una unidad que se denomina 'D' y cambia dependiendo del estado de hidratación del agregado). En cada repetición del período D de la microfibrilla, hay una parte que contiene cinco moléculas en sección transversal, llamada "superposición", y una parte que contiene solo cuatro moléculas, llamada "espacio". [ 42 ] Estas regiones de superposición y espacio se conservan a medida que las microfibrillas se ensamblan en fibrillas, y por lo tanto son visibles mediante microscopía electrónica. Los tropocolágenos de triple hélice en las microfibrillas están dispuestos en un patrón de empaquetamiento cuasihexagonal. [ 42 ] [ 43 ] 

El periodo D de las fibrillas de colágeno da como resultado bandas visibles de 67 nm cuando se observan mediante microscopía electrónica.

Hay cierta reticulación covalente dentro de las hélices triples y una cantidad variable de reticulación covalente entre las hélices de tropocolágeno que forman agregados bien organizados (como las fibrillas). [ 44 ] Los haces fibrilares más grandes se forman con la ayuda de varias clases diferentes de proteínas (incluidos diferentes tipos de colágeno), glicoproteínas y proteoglicanos para formar los diferentes tipos de tejidos maduros a partir de combinaciones alternativas de los mismos actores clave. [ 41 ] La insolubilidad del colágeno fue una barrera para el estudio del colágeno monomérico hasta que se descubrió que el tropocolágeno de animales jóvenes se puede extraer porque aún no está completamente reticulado . Sin embargo, los avances en las técnicas de microscopía (es decir, microscopía electrónica (ME) y microscopía de fuerza atómica (AFM)) y difracción de rayos X han permitido a los investigadores obtener imágenes cada vez más detalladas de la estructura del colágeno in situ . [ 45 ] Estos avances posteriores son particularmente importantes para comprender mejor la forma en que la estructura del colágeno afecta la comunicación célula-célula y célula-matriz y cómo se construyen los tejidos en el crecimiento y la reparación y cómo cambian en el desarrollo y la enfermedad. [ 46 ] [ 47 ] Por ejemplo, utilizando nanoindentación basada en AFM se ha demostrado que una sola fibrilla de colágeno es un material heterogéneo a lo largo de su dirección axial con propiedades mecánicas significativamente diferentes en sus regiones de espacio y superposición, lo que se correlaciona con sus diferentes organizaciones moleculares en estas dos regiones. [ 48 ]

Las fibrillas/agregados de colágeno se organizan en diferentes combinaciones y concentraciones en varios tejidos para proporcionar propiedades tisulares variables. En el hueso, las triples hélices de colágeno completas se encuentran en una disposición paralela y escalonada.  Los espacios de 40 nm entre los extremos de las subunidades de tropocolágeno (aproximadamente iguales a la región del espacio) probablemente sirven como sitios de nucleación para la deposición de cristales largos, duros y finos del componente mineral, que es hidroxiapatita (aproximadamente) Ca 10 (OH) 2 (PO 4 ) 6 . [ 49 ] El colágeno tipo I le da al hueso su resistencia a la tracción .

Trastornos asociados

Las enfermedades relacionadas con el colágeno suelen deberse a defectos genéticos o deficiencias nutricionales que afectan a la biosíntesis, el ensamblaje, la modificación postraduccional, la secreción u otros procesos implicados en la producción normal de colágeno.

Además de los trastornos mencionados anteriormente, en la esclerodermia se produce una deposición excesiva de colágeno .

Enfermedades

Se han identificado mil mutaciones en 12 de los más de 20 tipos de colágeno. Estas mutaciones pueden provocar diversas enfermedades a nivel tisular. [ 51 ]

Osteogénesis imperfecta : causada por una mutación en el colágeno tipo 1 , un trastorno autosómico dominante, produce huesos débiles y tejido conectivo irregular; algunos casos pueden ser leves, mientras que otros pueden ser letales. Los casos leves presentan niveles reducidos de colágeno tipo 1, mientras que los casos graves presentan defectos estructurales en el colágeno. [ 52 ]

Condrodisplasias : trastorno esquelético que se cree que es causado por una mutación en el colágeno tipo 2 ; se están realizando más investigaciones para confirmarlo. [ 53 ]

Síndrome de Ehlers-Danlos : Se conocen trece tipos diferentes de este trastorno, que provocan deformidades en el tejido conectivo. [ 54 ] Algunos de los tipos más raros pueden ser letales y causar la ruptura de las arterias. Cada síndrome es causado por una mutación diferente. Por ejemplo, el tipo vascular (vEDS) de este trastorno es causado por una mutación en el colágeno tipo 3. [ 55 ]

Síndrome de Alport : Puede transmitirse genéticamente, generalmente como dominante ligado al cromosoma X, pero también como un trastorno autosómico dominante y autosómico recesivo. Quienes padecen esta afección presentan problemas renales y oculares, y también puede desarrollarse pérdida de audición durante la infancia o la adolescencia. [ 56 ]

Síndrome de Knobloch : causado por una mutación en el gen COL18A1 que codifica la producción de colágeno XVIII. Los pacientes presentan protrusión del tejido cerebral y degeneración de la retina; una persona con antecedentes familiares de este trastorno tiene mayor riesgo de desarrollarlo debido a su componente hereditario. [ 51 ]

Cosecha de animales

Cuando no se sintetiza, el colágeno se puede obtener de la piel animal. Esto ha provocado deforestación, como ha ocurrido en Paraguay, donde los grandes productores de colágeno compran grandes cantidades de pieles de ganado de regiones que han sido deforestadas para el pastoreo. [ 57 ]

Características

El colágeno es una de las proteínas estructurales largas y fibrosas cuyas funciones son bastante diferentes de las de las proteínas globulares , como las enzimas . Los resistentes haces de colágeno llamados "fibras de colágeno" son un componente principal de la matriz extracelular que sostiene la mayoría de los tejidos y da estructura a las células desde el exterior, pero el colágeno también se encuentra dentro de ciertas células. El colágeno tiene una gran resistencia a la tracción y es el componente principal de la fascia , el cartílago , los ligamentos , los tendones, el hueso y la piel. [ 58 ] [ 59 ] Junto con la elastina y la queratina blanda , es responsable de la resistencia y elasticidad de la piel, y su degradación produce arrugas que acompañan al envejecimiento . [ 13 ] Fortalece los vasos sanguíneos y juega un papel en el desarrollo de los tejidos . Está presente en la córnea y el cristalino del ojo en forma cristalina . Puede ser una de las proteínas más abundantes en el registro fósil, dado que parece fosilizarse con frecuencia, incluso en huesos del Mesozoico y Paleozoico . [ 60 ]

Propiedades mecánicas

El colágeno es un material jerárquico complejo con propiedades mecánicas que varían significativamente en diferentes escalas.

A escala molecular, las simulaciones de modelado atomístico y de grano grueso , así como numerosos métodos experimentales, han dado lugar a varias estimaciones del módulo de Young del colágeno a nivel molecular. Solo por encima de cierta velocidad de deformación existe una fuerte relación entre el módulo elástico y la velocidad de deformación, posiblemente debido al gran número de átomos en una molécula de colágeno. [ 61 ] La longitud de la molécula también es importante, ya que las moléculas más largas tienen menor resistencia a la tracción que las más cortas debido a que las moléculas cortas tienen una gran proporción de enlaces de hidrógeno que se rompen y se reforman. [ 62 ]

A escala fibrilar , el colágeno tiene un módulo menor en comparación con la escala molecular, y varía según la geometría, la escala de observación, el estado de deformación y el nivel de hidratación. [ 61 ] Al aumentar la densidad de enlaces cruzados de cero a 3 por molécula, la tensión máxima que la fibrilla puede soportar aumenta de 0,5 GPa a 6 GPa. [ 63 ]

Se han realizado pruebas limitadas sobre la resistencia a la tracción de la fibra de colágeno, pero en general se ha demostrado que tiene un módulo de Young menor en comparación con las fibrillas. [ 64 ]

Al estudiar las propiedades mecánicas del colágeno, el tendón suele elegirse como material ideal debido a su estructura casi pura y alineada. Sin embargo, a escala macroscópica, la gran cantidad de estructuras que pueden adoptar las fibras y fibrillas de colágeno da lugar a propiedades muy variables. Por ejemplo, el tendón presenta principalmente fibras paralelas, mientras que la piel consiste en una red de fibras onduladas, lo que resulta en una resistencia mucho mayor y una menor ductilidad en el tendón en comparación con la piel. Se presentan las propiedades mecánicas del colágeno en múltiples niveles jerárquicos.

Se sabe que el colágeno es un sólido viscoelástico. Cuando la fibra de colágeno se modela como dos modelos de Kelvin-Voigt en serie, cada uno compuesto por un resorte y un amortiguador en paralelo, la deformación en la fibra se puede modelar según la siguiente ecuación:

dϵDdϵT=α+(β−α)miincógnitapag[−γϵTϵT˙]{\displaystyle {\frac {d\epsilon _{D}}{d\epsilon _{T}}}=\alpha +(\beta -\alpha )exp[-\gamma {\frac {\epsilon _{T}}{\dot {\epsilon _{T}}}}]}

donde α, β y γ son propiedades definidas de los materiales, ε D es la deformación fibrilar y ε T es la deformación total. [ 69 ]

Usos

Un salami y la envoltura de colágeno (abajo) en la que venía.

El colágeno tiene una amplia variedad de aplicaciones. En la industria médica, se utiliza en cirugía estética y en cirugía de quemaduras. Un ejemplo de su uso en la industria alimentaria es en las tripas de las salchichas .

Si el colágeno se somete a una desnaturalización suficiente , como por ejemplo mediante calentamiento, las tres hebras de tropocolágeno se separan parcial o totalmente en dominios globulares, que contienen una estructura secundaria diferente a la del colágeno normal, la poliprolina II (PPII) con estructura de hélices aleatorias . Este proceso describe la formación de la gelatina, que se utiliza en muchos alimentos, incluidos los postres de gelatina con sabor . Además de en la alimentación, la gelatina se ha utilizado en las industrias farmacéutica, cosmética y fotográfica.

Del griego kolla , que significa pegamento , la palabra colágeno significa " productor de pegamento " y se refiere al antiguo proceso de hervir la piel y los tendones de caballos y otros animales para obtener pegamento. Los egipcios usaban adhesivo de colágeno hace unos 4000 años, y los nativos americanos lo usaban en arcos hace unos 1500 años. El pegamento más antiguo del mundo, datado por carbono en más de 8000 años, resultó ser colágeno, utilizado como revestimiento protector en cestas de cuerda y telas bordadas , para unir utensilios y en decoraciones entrecruzadas en cráneos humanos . [ 70 ] El colágeno normalmente se convierte en gelatina, pero sobrevivió debido a las condiciones secas. Los pegamentos animales son termoplásticos , se ablandan de nuevo al recalentarse, por lo que todavía se usan en la fabricación de instrumentos musicales como violines y guitarras finas, que pueden tener que reabrirse para reparaciones, una aplicación incompatible con los adhesivos plásticos sintéticos resistentes , que son permanentes. Los tendones y las pieles de animales, incluido el cuero, se han utilizado para fabricar artículos útiles durante milenios.

Se ha utilizado pegamento de gelatina- resorcinol - formaldehído (y con el formaldehído reemplazado por pentanedial y etanodial menos tóxicos ) para reparar incisiones experimentales en pulmones de conejo . [ 71 ]

Productos cosméticos

El colágeno es una proteína que se encuentra en muchos tejidos del cuerpo, como el cartílago, el hueso, los tendones y la piel (incluyendo alrededor de los folículos pilosos y los lechos ungueales ). [ 13 ] [ 23 ] [ 72 ] Las cremas de colágeno se comercializan como cosméticos a pesar de que el colágeno no puede penetrar la piel porque sus fibras son demasiado grandes. [ 73 ] Las formas parcialmente hidrolizadas de colágeno y los péptidos de colágeno de bajo peso molecular , como la glicil-prolil-hidroxiprolina , se utilizan más comúnmente en productos cosméticos que el colágeno en sí, bajo la creencia no comprobada de que se mejora la absorción tópica. [ 73 ]

Historia

Las estructuras moleculares y de empaquetamiento del colágeno eludieron a los científicos durante décadas de investigación. La primera evidencia de que posee una estructura regular a nivel molecular se presentó a mediados de la década de 1930. [ 74 ] [ 75 ] La investigación se centró entonces en la conformación del monómero de colágeno , produciendo varios modelos competitivos, aunque abordando correctamente la conformación de cada cadena peptídica individual. El modelo de triple hélice "Madras", propuesto por GN Ramachandran en 1955, proporcionó un modelo preciso de la estructura cuaternaria en el colágeno. [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] Este modelo fue respaldado por estudios posteriores de mayor resolución a finales del siglo XX. [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ]

La estructura de empaquetamiento del colágeno no se ha definido con el mismo grado fuera de los tipos de colágeno fibrilar, aunque se sabe desde hace mucho tiempo que es hexagonal. [ 43 ] [ 85 ] [ 86 ] Al igual que con su estructura monomérica, varios modelos contradictorios proponen que la disposición de empaquetamiento de las moléculas de colágeno es 'similar a una lámina', o es microfibrilar . [ 87 ] [ 88 ] La estructura microfibrilar de las fibrillas de colágeno en el tendón, la córnea y el cartílago se visualizó directamente mediante microscopía electrónica a finales del siglo XX y principios del siglo XXI. [ 89 ] [ 90 ] [ 91 ] La estructura microfibrilar del tendón de la cola de rata se modeló como la más cercana a la estructura observada, aunque simplificó demasiado la progresión topológica de las moléculas de colágeno vecinas, y por lo tanto no predijo la conformación correcta de la disposición pentamérica periódica D discontinua denominada microfibrilla . [ 42 ] [ 92 ] [ 93 ]

Véase también

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