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Correceptor

Receptor de células T en complejo con MHC I y II. Un correceptor es un receptor de la superficie celular que se une a una molécula señalizadora además de a un receptor primario,...

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Receptor de células T en complejo con MHC I y II.
Receptor de células T en complejo con MHC I y II.

Un correceptor es un receptor de la superficie celular que se une a una molécula señalizadora además de a un receptor primario, con el fin de facilitar el reconocimiento del ligando e iniciar procesos biológicos, como la entrada de un patógeno en una célula huésped.

Propiedades

El término correceptor es prominente en la literatura sobre transducción de señales , el proceso por el cual los estímulos externos regulan el funcionamiento celular interno. [ 1 ] La clave para un funcionamiento celular óptimo se mantiene mediante la posesión de maquinaria específica que puede realizar tareas de manera eficiente y efectiva. Específicamente, el proceso a través del cual las reacciones intermoleculares transmiten y amplifican las señales extracelulares a través de la superficie celular se ha desarrollado para ocurrir mediante dos mecanismos. Primero, los receptores de la superficie celular pueden transducir señales directamente al poseer serina y treonina , o simplemente serina, en el dominio citoplasmático. También pueden transmitir señales a través de moléculas adaptadoras a través de su dominio citoplasmático que se unen a motivos de señalización. Segundo, ciertos receptores de superficie que carecen de un dominio citoplasmático pueden transducir señales mediante la unión de ligandos. Una vez que el receptor de superficie se une al ligando, forma un complejo con un receptor de superficie correspondiente para regular la señalización. [ 2 ] Estas categorías de receptores de la superficie celular se denominan principalmente correceptores. Los correceptores también se denominan receptores accesorios, especialmente en los campos de la investigación biomédica y la inmunología. [ 1 ]

Los correceptores son proteínas que mantienen una estructura tridimensional. Los grandes dominios extracelulares constituyen aproximadamente el 76-100% del receptor. [ 2 ] Los motivos que componen los grandes dominios extracelulares participan en la unión del ligando y la formación del complejo. [ 3 ] Estos motivos pueden incluir glicosaminoglicanos , repeticiones de EGF, residuos de cisteína o dominios ZP-1. [ 2 ] La variedad de motivos permite que los correceptores interactúen con entre dos y nueve ligandos diferentes, los cuales, a su vez, también pueden interactuar con varios correceptores diferentes. [ 2 ] La mayoría de los correceptores carecen de un dominio citoplasmático y tienden a estar anclados a GPI, aunque se han identificado algunos receptores que contienen dominios citoplasmáticos cortos que carecen de actividad quinasa intrínseca . [ 2 ]

Localización y función

Dependiendo del tipo de ligando al que se une un correceptor, su ubicación y función pueden variar. Entre los diversos ligandos se incluyen interleucinas , factores neurotróficos , factores de crecimiento de fibroblastos , factores de crecimiento transformantes , factores de crecimiento endotelial vascular y factores de crecimiento epidérmico . [ 3 ] Los correceptores prominentes en el tejido embrionario tienen un papel esencial en la formación de gradientes de morfógenos o la diferenciación tisular. [ 2 ] Los correceptores localizados en las células endoteliales funcionan para potenciar la proliferación y la migración celular . [ 3 ] Con tal variedad en cuanto a la ubicación, los correceptores pueden participar en muchas actividades celulares diferentes. Se ha identificado a los correceptores como participantes en cascadas de señalización celular, desarrollo embrionario, regulación de la adhesión celular, formación de gradientes, proliferación y migración tisular. [ 2 ]

Algunos ejemplos clásicos

Familia de CD

La familia de correceptores CD es un grupo bien estudiado de receptores extracelulares presentes en células inmunológicas. [ 4 ] La familia de receptores CD actúa típicamente como correceptores, como lo ilustra el ejemplo clásico de CD4 , que actúa como correceptor del receptor de células T (TCR) para unirse al complejo mayor de histocompatibilidad II (MHC-II). [ 5 ] Esta unión está particularmente bien estudiada en las células T, donde sirve para activar las células T que se encuentran en su fase de reposo (o latente) y para inducir la muerte celular programada en las células T activas en ciclo celular . Boehme et al. demostraron este interesante doble resultado al bloquear la unión de CD4 al MHC-II, lo que impidió la reacción de muerte celular programada que suelen presentar las células T activas. [ 6 ]

El receptor CD4 está compuesto por cuatro dominios similares a Ig concatenados y se ancla a la membrana celular mediante un único dominio transmembrana . Los receptores de la familia CD suelen ser monómeros o dímeros , aunque todos son principalmente proteínas extracelulares. El receptor CD4 en particular interactúa con el MHC-II murino siguiendo el modelo de "bola sobre varilla", donde la bola Phe-43 encaja en los residuos hidrofóbicos conservados de los dominios α2 y β2. [ 5 ] Durante la unión con el MHC-II, el CD4 mantiene una estructura independiente y no forma ningún enlace con el receptor TCR.

Los miembros de la familia de correceptores CD tienen una amplia gama de funciones. Además de participar en la formación de un complejo con MHC-II y TCR para controlar el destino de las células T, el receptor CD4 es el receptor principal al que se une la glicoproteína de la envoltura del VIH GP120 . [ 6 ] En comparación, CD28 actúa como un "co-correceptor" (receptor coestimulador) para la unión de MHC-II con TCR y CD4. CD28 aumenta la secreción de IL-2 de las células T si participa en la activación inicial; sin embargo, el bloqueo de CD28 no tiene efecto sobre la muerte celular programada después de que la célula T se haya activado. [ 6 ]

Familia de receptores CCR

La familia de receptores CCR es un grupo de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) que normalmente funcionan como receptores de quimiocinas . Se encuentran principalmente en células inmunológicas, especialmente en linfocitos T. [ 7 ] Los receptores CCR también se expresan en células neuronales, como las dendritas y la microglía. [ 7 ]

Un miembro importante de la familia CCR es CCR5 (y su homólogo cercano CXCR4 ), que actúa como el correceptor principal para la infección viral por VIH. [ 7 ] [ 8 ] La glicoproteína de la envoltura del VIH GP120 se une a CD4 como su receptor principal; luego, CCR5 forma un complejo con CD4 y VIH, permitiendo la entrada del virus a la célula. CCR5 no es el único miembro de la familia CCR que permite la infección por VIH. Debido a la similitud de estructuras encontradas en toda la familia, CCR2b , CCR3 y CCR8 pueden ser utilizados por algunas cepas de VIH como correceptores para facilitar la infección. CXCR4 es muy similar a CCR5 en estructura. Si bien solo algunas cepas de VIH pueden utilizar CCR2b, CCR3 y CCR8, todas las cepas de VIH pueden infectar a través de CCR5 y CXCR4. [ 7 ]

Se sabe que CCR5 tiene afinidad por la proteína inflamatoria de macrófagos (MIP) y se cree que desempeña un papel en las respuestas inmunológicas inflamatorias. El papel principal de este receptor se comprende menos que su papel en la infección por VIH, ya que las respuestas inflamatorias siguen siendo una faceta poco comprendida del sistema inmunitario. [ 7 ] [ 8 ] La afinidad de CCR5 por MIP lo hace de gran interés para aplicaciones prácticas como la ingeniería de tejidos , donde se están realizando intentos para controlar las respuestas inflamatorias e inmunológicas del huésped a nivel de señalización celular. La afinidad por MIP se ha utilizado in vitro para prevenir la infección por VIH mediante la competencia de ligandos; sin embargo, estos inhibidores de la entrada han fallado in vivo debido a la naturaleza altamente adaptativa del VIH y a las preocupaciones sobre su toxicidad. [ 7 ]

Importancia clínica

Debido a su importancia en la señalización y regulación celular, los correceptores se han visto implicados en diversas enfermedades y trastornos. Los ratones con deficiencia de correceptores suelen ser incapaces de desarrollarse, y esta deficiencia generalmente resulta en letalidad embrionaria o perinatal. [ 2 ] En inmunología, en particular, el término "correceptor" suele describir un receptor secundario utilizado por un patógeno para acceder a la célula, o un receptor que actúa junto con los receptores de células T, como CD4, CD8 o CD28, para unirse a antígenos o regular la actividad de las células T de alguna manera. [ 2 ]

Trastornos autosómicos hereditarios del correceptor

Muchos trastornos relacionados con los correceptores se producen debido a mutaciones en el gen que codifica el receptor. LRP5 (proteína 5 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad) actúa como correceptor de la familia de glicoproteínas Wnt, que regulan la masa ósea. Las disfunciones en este correceptor provocan una menor densidad y resistencia ósea, lo que contribuye a la osteoporosis . [ 9 ]

Las mutaciones con pérdida de función en LRP5 se han relacionado con el síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, la vitreorretinopatía exudativa familiar, y una mutación de sentido erróneo específica en la primera región de hélice β de LRP5 puede provocar una densidad ósea anormalmente alta u osteopetrosis . [ 2 ] También se han encontrado mutaciones en LRP1 en casos de enfermedad de Alzheimer familiar. [ 2 ]

Las mutaciones con pérdida de función en el correceptor críptico pueden provocar un posicionamiento aleatorio de los órganos debido a defectos en la orientación izquierda-derecha durante el desarrollo. [ 2 ]

Se cree que el gigantismo es causado, en algunos casos, por una pérdida de función del correceptor Glicano 3. [ 2 ]

Cáncer

La molécula de adhesión celular del antígeno carcinoembrionario-1 (Caecam1) es un correceptor similar a la inmunoglobulina que ayuda a la adhesión celular en células epiteliales, endoteliales y hematopoyéticas, y desempeña un papel vital durante la vascularización y la angiogénesis al unirse al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). [ 10 ]

La angiogénesis es importante en el desarrollo embrionario, pero también es un proceso fundamental del crecimiento tumoral. La eliminación del gen en ratones Caecam1-/- produce una reducción de la vascularización anormal observada en el cáncer y una menor producción de óxido nítrico, lo que sugiere una posibilidad terapéutica mediante la modulación de este gen. [ 10 ] La familia de correceptores neuropilina media la unión del VEGF junto con los receptores de señalización VEGFR1 / VEGFR2 y Plexina , y por lo tanto también desempeña un papel en el desarrollo vascular tumoral. [ 2 ]

CD109 actúa como un regulador negativo del receptor del factor de crecimiento tumoral β ( TGF-β ). Tras la unión con TGF-β, el receptor se internaliza mediante endocitosis gracias a la acción de CD109, lo que reduce la transmisión de señales al interior de la célula. [ 11 ] En este caso, el correceptor desempeña una función reguladora crucial para reducir las señales que inducen el crecimiento y la migración celular, características distintivas del cáncer. [ 11 ] Asimismo, la familia de correceptores LRP media la unión de TGF-β con diversos receptores de membrana. [ 2 ]

Las interleucinas 1, 2 y 5 dependen de los correceptores de interleucinas para unirse a los receptores primarios de interleucinas. [ 2 ]

Las sindecanas 1 y 4 se han relacionado con diversos tipos de cáncer, incluidos el de cuello uterino, mama, pulmón y colon, y los niveles de expresión anormales se han asociado con un peor pronóstico. [ 2 ]

VIH

Para infectar una célula, la glicoproteína de envoltura GP120 del virus del VIH interactúa con CD4 (que actúa como receptor primario) y un correceptor: CCR5 o CXCR4 . Esta unión produce la fusión de la membrana y la posterior señalización intracelular que facilita la invasión viral. [ 12 ] En aproximadamente la mitad de todos los casos de VIH, los virus que utilizan el correceptor CCR5 parecen favorecer la infección y transmisión inmediatas, mientras que los que utilizan el receptor CXCR4 no se presentan hasta más tarde en la etapa inmunológicamente suprimida de la enfermedad. [ 12 ] El virus a menudo cambia de usar CCR5 a CXCR4 durante el curso de la infección, lo que sirve como indicador de la progresión de la enfermedad. [ 13 ] Evidencia reciente sugiere que algunas formas de VIH también utilizan el receptor de integrina grande a4b7 para facilitar una mayor eficiencia de unión en los tejidos mucosos. [ 13 ]

Hepatitis C

El virus de la hepatitis C requiere el correceptor CD81 para la infección. Los estudios sugieren que la proteína de unión estrecha Claudina-1 (CLDN1) también puede desempeñar un papel en la entrada del VHC. [ 14 ] Las anomalías de la familia de las claudinas también son comunes en el carcinoma hepatocelular, que puede ser consecuencia de la infección por VPH . [ 14 ]

El bloqueo como tratamiento para la autoinmunidad

Es posible realizar un bloqueo del correceptor CD4, utilizando anticuerpos , para disminuir la activación de las células T y contrarrestar los trastornos autoinmunes . [ 15 ] Este bloqueo parece ejercer un efecto "dominante", es decir, una vez bloqueados, los linfocitos T no recuperan su capacidad de activarse. Este efecto se extiende a los linfocitos T nativos, que luego cambian a un fenotipo regulador T CD4+CD25+GITR+FoxP3+. [ 15 ]

Áreas de investigación actuales

Actualmente, las dos áreas más destacadas de investigación sobre correceptores son las relacionadas con el VIH y el cáncer. La investigación sobre el VIH se centra principalmente en la adaptación de las cepas del virus a diversos correceptores del huésped. La investigación sobre el cáncer se enfoca principalmente en potenciar la respuesta inmunitaria a las células tumorales, si bien algunas investigaciones también estudian los receptores expresados ​​por las propias células cancerosas.

VIH

La mayor parte de la investigación sobre correceptores del VIH se centra en el correceptor CCR5. La mayoría de las cepas del VIH utilizan el receptor CCR5. [ 16 ] Las cepas del VIH-2 también pueden utilizar el receptor CXCR4 [ 17 ] aunque el receptor CCR5 es el objetivo predominante de los dos. Tanto el correceptor CCR5 como el CXCR4 son receptores acoplados a proteínas G de siete dominios transmembrana (7TM) . [ 18 ] Las diferentes cepas del VIH funcionan con diferentes correceptores, aunque el virus puede cambiar a utilizar otros correceptores. [ 16 ] Por ejemplo, los receptores R5X4 pueden convertirse en el objetivo dominante del correceptor del VIH en las cepas principales. Tanto el VIH-1 como el VIH-2 pueden utilizar el correceptor CCR8 . [ 17 ] El cruce de objetivos de correceptores para diferentes cepas y la capacidad de las cepas para cambiar de su correceptor dominante pueden impedir el tratamiento clínico del VIH. Tratamientos como el mAb WR321 pueden inhibir algunas cepas del VIH-1 CCR5, previniendo la infección celular. [ 18 ] El mAb provoca la liberación de quimiocinas β inhibidoras del VIH-1, impidiendo que otras células se infecten.

Cáncer

La investigación oncológica sobre correceptores incluye el estudio de correceptores activados por factores de crecimiento , como los correceptores del factor de crecimiento transformante ( TGF-β ). La expresión del correceptor endoglina , que se expresa en la superficie de las células tumorales, se correlaciona con la plasticidad celular y el desarrollo de tumores. [ 19 ] Otro correceptor de TGF-β es CD8. [ 20 ] Aunque el mecanismo exacto aún se desconoce, se ha demostrado que los correceptores CD8 potencian la activación de las células T y la inmunosupresión mediada por TGF-β. Se ha demostrado que TGF-β influye en la plasticidad de las células a través de la integrina y la quinasa de adhesión focal. [ 19 ] Los correceptores de las células tumorales y su interacción con las células T proporcionan consideraciones importantes para la inmunoterapia tumoral . Investigaciones recientes sobre los correceptores de p75 , como el correceptor sortilina, han implicado a sortilina en la conexión con las neurotrofinas , un tipo de factor de crecimiento nervioso. [ 21 ] Se ha descubierto que el receptor p75 y sus correceptores influyen en la agresividad de los tumores, específicamente a través de la capacidad de las neurotrofinas para rescatar células de ciertas formas de muerte celular. [ 22 ] Se ha encontrado sortilina, el correceptor de p75, en células asesinas naturales , pero con niveles bajos de receptor de neurotrofina. [ 23 ] Se cree que el correceptor sortilina trabaja con un homólogo de neurotrofina que también puede hacer que la neurotrofina altere la respuesta inmune.

Véase también

Referencias

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