Hispanopedia WikiEl desarrollo de la corteza cerebral , conocido como corticogénesis, es el proceso durante el cual se forma la corteza cerebral del cerebro como parte del desarrollo del sistema nervioso de los mamíferos , incluido su desarrollo en los humanos . La corteza es la capa externa del cerebro y está compuesta por hasta seis capas . Las neuronas que se forman en la zona ventricular migran a sus ubicaciones finales en una de las seis capas de la corteza. [ 1 ] El proceso ocurre desde el día embrionario 10 al 17 en ratones y entre las semanas de gestación 7 y 18 en humanos. [ 2 ]
La corteza es la capa más externa del cerebro y se compone principalmente de materia gris , o cuerpos celulares neuronales. Las áreas internas del cerebro están formadas por axones mielinizados y se presentan como materia blanca .
placas corticales
Placa previa
La preplaca es la primera etapa de la corticogénesis, previa al desarrollo de la placa cortical. Se localiza entre la piamadre y la zona ventricular. Según los conocimientos actuales, la preplaca contiene las neuronas pioneras o de primera generación . Se cree que estas neuronas son principalmente células de Cajal-Retzius , un tipo celular transitorio que activa la migración y organización celular . [ 3 ]
Placa base
La preplaca también contiene el precursor de la subplaca, que a veces se denomina capa. A medida que aparece la placa cortical, la preplaca se divide en dos componentes. Las células de Cajal-Retzius se dirigen a la zona marginal, por encima de la placa cortical, mientras que la subplaca se desplaza inferiormente a las 6 capas corticales. [ 1 ]
El funcionamiento y desarrollo adecuados de la subplaca dependen en gran medida de su organización y conectividad. Las alteraciones durante la transición de la preplaca a la placa cortical pueden provocar malformaciones significativas y disrupciones en la función del tálamo, la actividad de las neuronas inhibitorias y la maduración de la respuesta cortical. Las lesiones sufridas durante el segundo trimestre del desarrollo humano se han asociado con trastornos como la parálisis cerebral y la epilepsia . [ 4 ]
La placa cortical es la placa final que se forma en la corticogénesis. Incluye las capas corticales de la dos a la seis. [ 1 ]
La subplaca se encuentra debajo de la placa cortical. Recibe su nombre tanto por su ubicación con respecto a la placa cortical como por el período de tiempo en que se forma. Mientras la placa cortical madura, las células ubicadas en la subplaca establecen conexiones con neuronas que aún no se han desplazado a su capa de destino dentro de la placa cortical.
Las células pioneras también están presentes en la subplaca y trabajan para crear sinapsis neuronales dentro de la placa. [ 1 ] En el desarrollo temprano, las conexiones y circuitos sinápticos continúan proliferando a un ritmo exponencial.
Zonas corticales
En los humanos, la zona intermedia se encuentra entre la zona ventricular y la placa cortical. Esta zona contiene células bipolares y multipolares . Las células multipolares presentan un tipo especial de migración , conocida como migración multipolar , que no se asemeja a la migración por locomoción o translocación somática. En cambio, estas células multipolares expresan marcadores neuronales y extienden múltiples prolongaciones delgadas en diversas direcciones, independientemente de las fibras gliales radiales. [ 5 ] [ 1 ] Esta zona solo está presente durante la corticogénesis y, finalmente, se transforma en sustancia blanca adulta.
Las zonas ventricular y subventricular se encuentran debajo de la zona intermedia y se comunican con otras zonas mediante señalización celular. Estas zonas también generan neuronas destinadas a migrar a otras áreas de la corteza. [ 1 ] [ 6 ]
La zona marginal , junto con la zona cortical , conforma las seis capas que componen la corteza. Esta zona es la precursora de la capa I de la corteza. Los astrocitos forman una membrana limitante externa que interactúa con la piamadre. En humanos, se ha observado que las células de esta zona también forman una capa subpial. [ 1 ] Las células de Cajal-Retzius también están presentes en esta zona y liberan reelina a lo largo del eje radial, una molécula de señalización clave en la migración neuronal durante la corticogénesis. [ 7 ]
Formación de capas
La corteza cerebral se divide en capas. Cada capa está formada por células gliales radiales ubicadas en la zona ventricular o subventricular, y luego migran a su destino final. [ 8 ]
Capa I
La capa I, la capa molecular , es la primera capa cortical que se produce durante la neurogénesis en ratones entre los días embrionarios 10,5 y 12,5 (E10,5 a E12,5). [ 7 ] De las seis capas que se encuentran en la neocorteza, la capa I es la más superficial y está compuesta por células de Cajal-Retzius y células piramidales . [ 8 ] Esta capa es única porque estas células migran hacia el borde externo de la corteza, a diferencia de la migración que experimentan las otras cinco capas. La capa I también se caracteriza por la expresión de reelina , el factor de transcripción T-box brain 1 y el marcador neuronal migratorio cortical. [ 1 ]
Capas II y III
La segunda y la tercera capa, o capa granular externa y capa piramidal externa respectivamente, se forman alrededor de los 13,5 a 16 días de edad embrionaria del ratón (E13,5 a E16). Estas capas son las últimas en formarse durante la corticogénesis e incluyen neuronas piramidales , astrocitos, células estrelladas y células gliales radiales.
En los seres humanos, las neuronas piramidales y estrelladas expresan SATB2 y CUX1 . SATB2 y CUX1 son proteínas de unión al ADN que participan en la determinación del destino de las células corticales. [ 8 ]
Capas IV, V y VI
La cuarta, quinta y sexta capas, o capa granular interna , capa piramidal interna y capa multiforme , respectivamente, se forman durante el desarrollo embrionario del ratón (E11.5 a E14.5). Estas capas incluyen células estrelladas, glía radial y neuronas piramidales. La capa VI es adyacente a la zona ventricular. Durante la formación de estas capas, se expresan los factores de transcripción TBR1 y OTX1 junto con CTIP2 , o proteína de dedo de zinc corticoneuronal. [ 8 ]
Migración neuronal
La migración neuronal desempeña un papel fundamental en la corticogénesis. Durante el proceso de formación de las seis capas corticales, todas las neuronas y células migran desde la zona ventricular, a través de la subplaca, hasta asentarse en la capa cortical correspondiente. La migración neuronal se subdivide generalmente en migración radial , migración tangencial y migración multipolar . [ 1 ] La migración de las funciones cerebrales subcorticales a la corteza se conoce como corticalización . [ 9 ]
Señalización celular
La correcta formación de la corteza cerebral depende en gran medida de una intrincada red de múltiples vías de señalización y moléculas de señalización específicas. Si bien aún se desconoce la mayor parte del proceso, algunas señales y vías se han desentrañado cuidadosamente con el fin de comprender plenamente los mecanismos que controlan la corticogénesis.
Vía Reelin-DAB1
La vía Reelin - DAB1 es una vía bien definida involucrada en la corticogénesis. [ 10 ] Las células de Cajal-Retzius ubicadas en la zona marginal secretan reelina para iniciar la cascada. La reelina puede interactuar con neuronas específicas en la placa cortical y dirigirlas a sus ubicaciones adecuadas. Se cree que el resultado posterior a esta señalización podría influir en el citoesqueleto . La reelina es secretada únicamente por las células de Cajal-Retzius ubicadas en la zona marginal, y sus receptores se encuentran confinados a la placa cortical. Esta segregación podría utilizarse para comprender las acciones de la reelina. [ 1 ]
DAB1 es una proteína reguladora que actúa después de los receptores de reelina. Esta proteína se localiza en el interior de las células de la zona ventricular, presentando las concentraciones más altas en las células piramidales migratorias. Cuando se inactivan la reelina o DAB1 en ratones, los fenotipos resultantes son los mismos. En este caso, las neuronas no pueden migrar correctamente a través de la placa cortical. No afecta la proliferación neuronal y, en la naturaleza, no parece tener efectos perjudiciales sobre la memoria o el aprendizaje. [ 1 ] [ 6 ]
erizo sónico
Se ha demostrado que la eliminación del gen Sonic hedgehog , o Shh , afecta gravemente la corticogénesis en ratones genéticamente modificados. Las regiones ventral y dorsal del cerebro se ven afectadas, ya que Shh expresa los factores de transcripción Nkx2 , que es importante para la formación de patrones en la corteza. Shh también es importante para la corticogénesis, puesto que afecta la proliferación y diferenciación celular, ayudando a las células progenitoras neuronales en la determinación de su destino. [ 11 ]
Bmp-7
En ratones, la proteína morfogenética ósea 7 (Bmp-7) es un regulador importante de la corticogénesis, aunque no se comprende si promueve o inhibe la neurogénesis . La Bmp-7 se detecta en la zona ventricular y se secreta en el líquido cefalorraquídeo (LCR). El LCR es un área que promueve la neurogénesis y se cree que la sinergia entre la Bmp-7 y otros reguladores promueve la división celular junto con la homeostasis. [ 12 ]
Se sabe que otras proteínas morfogenéticas óseas también influyen en la corticogénesis del ratón. Bmp2, 4, 5 y 6 se expresan durante el proceso y pueden compensarse entre sí. Por ejemplo, si Bmp-4 estuviera ausente de la corticogénesis, el fenotipo de la corteza cambiaría muy poco, debido a que las otras Bmp ayudan a realizar las funciones de Bmp-4. Sin embargo, Bmp-7 es la única Bmp que promueve la supervivencia de la glía radial y, por lo tanto, se considera más importante. [ 12 ]
vía Cdk5-p35
Cdk5 tiene una vía paralela a la de Reelin-DAB1. Esta vía afecta el posicionamiento neuronal y, cuando está ausente, produce malformaciones similares a las de Reelin o DAB1, con la diferencia de que la migración se ve afectada en una etapa más temprana en la placa cortical. La vía Cdk5/p35 también es responsable de la dinámica de la actina y los microtúbulos implicados en la migración neuronal. [ 1 ]
El inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 1C , o p57, también afecta la corticogénesis. Se ha demostrado que el p57 induce a las células a salir del ciclo celular y comenzar la diferenciación, pero depende de las Cdks . El p57 es capaz de inducir a las células progenitoras neuronales a comenzar a diferenciarse en neuronas altamente especializadas en la corteza. Sin embargo, aún se desconoce el mecanismo por el cual el p57 ejerce dicho control. [ 13 ]
Otras señales
Además de las mencionadas anteriormente, existen varias señales más que afectan la corticogénesis. Cnr1 es un receptor acoplado a proteína G que se expresa ampliamente en todo el cerebro y en las interneuronas . En ratones knockout, la corteza mostró una inmunorreactividad reducida. También se ha demostrado que Nrp1 , Robo1 y Robo2 están presentes y son importantes en el desarrollo de las interneuronas. Se sabe que Cdh8 se expresa en la zona intermedia y subventricular, aunque no en neuronas específicas de esa área, y se sugiere que regula la liberación de fibras. [ 6 ]
Trastornos del desarrollo cortical
Lisencefalia
La lisencefalia , o «cerebro liso», es un trastorno en el que el cerebro no forma correctamente las circunvoluciones y los surcos como resultado de la migración neuronal y el plegamiento cortical. Este trastorno también puede provocar epilepsia y deterioro cognitivo. [ 14 ] La lisencefalia tipo 1 se debe a un error en la migración. LIS1, también conocido como PAFAH1B , es un gen que se expresa tanto en las células en división como en las células migratorias del cerebro. Cuando se elimina LIS1, se produce la lisencefalia. [ 1 ]
Se cree que LIS1 desempeña varias funciones importantes en la formación de la corteza. Dado que LIS1 es similar a la proteína de distribución nuclear F ( nudF ), se piensa que funcionan de manera similar. Se sabe que la familia nud interviene en la translocación nuclear, es decir, en el desplazamiento de los núcleos de las células hijas tras la división celular . [ 14 ] Por consiguiente, se cree que LIS1 participa en la migración neuronal. También se considera que LIS1 controla la dineína , una proteína motora que afecta al movimiento intercelular, como la clasificación de proteínas y el proceso de división celular. [ 1 ]
Otra proteína que contribuye a la lisencefalia es la DCX, o doblecortina . La DCX es una proteína asociada a los microtúbulos responsable de las malformaciones de la corteza doble. [ 1 ] La DCX se encuentra en la segunda capa de la corteza y, de hecho, aún está presente en las neuronas inmaduras de la corteza adulta. [ 15 ] Se cree que la DCX afecta la migración neuronal al alterar la dinámica de los microtúbulos. Dado que las malformaciones de DCX producen un fenotipo similar al de las malformaciones de LIS1, se cree que interactúan entre sí a nivel celular. Sin embargo, aún se desconoce cómo ocurre esto. [ 1 ]
Eliminación de Tsc1
La esclerosis tuberosa (ET ) es un trastorno autosómico dominante que produce la formación de tumores en el tejido neuroectodérmico . La inactivación de TSC1 o TSC2 puede causar ET y los tumores cerebrales asociados. Cuando se produce la inactivación de TSC1 durante la corticogénesis, se forman malformaciones de tubérculos corticales o un crecimiento anormal de tejido benigno, junto con nódulos de sustancia blanca en ratones. Esto reproduce el efecto que la ET tiene en humanos afectados por esta enfermedad. En los ratones, habría una deficiencia de GFAP en los astrocitos, pero no se produciría astrogliosis como en la ET humana. [ 16 ]
Malformación de la corteza cerebral humana (sobrepliegue)
Se ha implicado a variaciones dentro del canal de sodio SCN3A y la Na+/K+,ATPasa (ATP1A3) en malformaciones corticales. [ 17 ] [ 18 ]
Recapitulación
Se ha logrado la recapitulación de la corticogénesis en embriones humanos y de ratón mediante un cultivo tridimensional con células madre embrionarias (CME). Al utilizar cuidadosamente intermediarios del cuerpo embrionario y cultivarlos en un entorno libre de suero, los progenitores corticales se forman siguiendo un patrón espacio-temporal similar al de la corticogénesis in vivo . Mediante análisis inmunocitoquímico de células madre neurales de ratón derivadas de CME, se observó diferenciación neuronal tras seis días. [ 8 ] La capacidad de recapitulación solo se manifiesta una vez identificados los patrones espaciales y temporales, y tras comprender que la corticogénesis puede ocurrir sin la intervención del cerebro. [ 19 ]
Referencias
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