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Coestimulación

La coestimulación es una señal secundaria de la que dependen las células inmunitarias para activar una respuesta inmunitaria en presencia de una célula presentadora de antígeno ...

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La coestimulación es una señal secundaria de la que dependen las células inmunitarias para activar una respuesta inmunitaria en presencia de una célula presentadora de antígeno . [ 1 ] En el caso de las células T, se requieren dos estímulos para activar completamente su respuesta inmunitaria. Durante la activación de los linfocitos , la coestimulación suele ser crucial para el desarrollo de una respuesta inmunitaria eficaz . La coestimulación es necesaria además de la señal específica del antígeno proveniente de sus receptores de antígeno.

coestimulación de células T

Las células T requieren dos señales para activarse completamente. Una primera señal, específica de antígeno , se proporciona a través del receptor de células T (TCR), que interactúa con moléculas de péptido- MHC en la membrana de una célula presentadora de antígeno (APC) . Una segunda señal, la señal coestimuladora, no es específica de antígeno y se proporciona mediante la interacción entre moléculas coestimuladoras expresadas en la membrana de la APC y la célula T. Esta interacción promueve y potencia la señalización del TCR, pero también puede ser bidireccional. [ 2 ] La señal coestimuladora es necesaria para la proliferación, diferenciación y supervivencia de las células T. La activación de las células T sin coestimulación puede conducir a la falta de respuesta de la célula T (también llamada anergia ), a la apoptosis o a la adquisición de tolerancia inmunológica . [ 3 ]

La contraparte de la señal coestimuladora es una señal (co)inhibidora, donde las moléculas inhibidoras interactúan con diferentes vías de señalización para detener la activación de las células T. [ 2 ] Las moléculas inhibidoras más conocidas son CTLA4 y PD1 , utilizadas en la inmunoterapia contra el cáncer. [ 2 ]

En la biología de las células T existen varias moléculas coestimuladoras de diferentes familias de proteínas. Las más estudiadas son las pertenecientes a la superfamilia de inmunoglobulinas (IgSF) (como CD28 , B7, ICOS , CD226 o CRTAM) y a la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF) (como 41-BB , OX40 , CD27 , GITR , HVEM , CD40 , BAFFR , BAFF y otras). Además, algunas moléculas coestimuladoras pertenecen a la familia TIM, a la familia CD2/SLAM o a la familia BTN/similar a BTN. [ 2 ]

La expresión superficial de diferentes moléculas coestimuladoras se regula a nivel transcripcional y postranscripcional, pero también por endocitosis. [ 2 ] La dinámica de la expresión del receptor generalmente depende del estado celular. Algunas moléculas se expresan permanentemente en células no estimuladas, como CD28, [ 4 ] otras solo después de la activación del TCR, por ejemplo 41-BB o CD27. [ 2 ] [ 5 ]

Mecanismo de funcionamiento

En general, el mecanismo de acción de las moléculas coestimuladoras se basa en la superposición de su vía de señalización con la señal primaria (TCR) y la inducción de otras vías distales, a menudo mediante rutas diferentes, lo que conduce a la potenciación de la señal TCR y la expresión de genes efectores. [ 2 ] Además, la señalización coestimuladora también puede tener un resultado único. [ 4 ]

El ejemplo de la molécula IgSF es una de las moléculas coestimuladoras más importantes expresadas en las células T, CD28 , que interactúa predominantemente con CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2), pero también con B7-H2 ( ICOS-L ) en humanos, presente en la membrana de las APC activadas. Se localiza constitutivamente, entre otras moléculas importantes de señalización de células T, en el SMAC central (complejo de activación supramolecular) de la sinapsis inmunológica . [ 4 ] Su señalización está involucrada en el reclutamiento de la proteína quinasa C θ (PKCθ), Ras GEF y Ras GRP a la sinapsis. [ 4 ] [ 2 ] Además, induce la actividad de los factores de transcripción NFAT y NFκB a través de la interacción con la proteína tirosina quinasa específica de células linfocitarias (LCK) y GRB2 y/o activación de la fosfoinositol-3-quinasa ( PI3K ) que resulta en la activación de la quinasa Akt, promoviendo la proliferación de células T y la producción de IL-2. [ 2 ] [ 4 ] Adicionalmente, está involucrada en otras funciones bioquímicas de la célula, incluyendo el metabolismo de las células T, modificaciones postraduccionales de proteínas o remodelación del citoesqueleto. [ 4 ]

Otro receptor coestimulador expresado en las células T es ICOS ( Coestimulador Inducible ) , que interactúa con ICOS-L expresado principalmente en las APC. Este receptor está genéticamente muy relacionado con CD28, pero no puede sustituir su función. [ 2 ] [ 6 ] Entre muchas similitudes con CD28, también induce la actividad de Akt a través de la activación de PI3K y promueve la proliferación. [ 2 ] [ 6 ] Sin embargo, existen diferencias en estas vías, lo que contribuye a la disparidad entre la señalización de CD28 e ICOS. [ 2 ] [ 6 ]

La señalización a través de moléculas coestimuladoras de TNFRSF a menudo implica la interacción con proteínas adaptadoras TRAF para potenciar la estimulación de las células T. [ 7 ] Por ejemplo, 41-BB (CD137; TNFRSF9) es una molécula de señalización que se expresa principalmente en células T, pero también en células NK . Debido a la unión a la galectina 9 extracelular, los complejos 41-BB se mantienen preensamblados en la membrana. [ 5 ] Interactúa con las proteínas adaptadoras TRAF1 y TRAF2, que participan en la vía que finalmente conduce a la translocación de NFκB al núcleo, así como en la vía MAPK/ERK . [ 5 ]

OX40 (CD134; TNFRSF4) es otra molécula coestimuladora que se expresa después de la activación de las células T, pero en momentos posteriores, ya que inhibe la apoptosis y aumenta la tasa de supervivencia varios días después de la estimulación. [ 8 ]

Coestimulación en diferentes tipos de células T

La CD28 es importante prácticamente para todos los tipos de células T, pero algunas otras moléculas coestimuladoras se expresan en algunos tipos de células más que en otros.

Se ha demostrado que CD2 activa las células T vírgenes (T N ) incluso sin CD28 o TCR. [ 2 ] Además, CD27 es un receptor que se expresa constitutivamente en las células T N (su expresión disminuye tras la estimulación del TCR) y potencia la proliferación de las células T. [ 9 ]

La diferenciación de las células T helper (TH ) en diferentes subconjuntos también depende parcialmente de sus moléculas coestimuladoras. Se ha demostrado que TIM1, TIM4, ICOS, CD3 o DR3 y varias moléculas de la familia SLAM inducen la polarización hacia TH2 . [ 2 ] [ 6 ] Por el contrario, CD27 y HVEM promueven la polarización hacia TH1 . [ 2 ] La expresión de OX40 e ICOS se ha relacionado con la diferenciación y el mantenimiento de las células T foliculares helper (TFH ) . [ 8 ] Las células T reguladoras (TREG ) necesitan la señal de CD28 para su generación y la señal de ICOS para su mantenimiento y supervivencia periféricos. Por el contrario, HVEM, GITR y CD30 suprimen su actividad. [ 2 ] [ 4 ] [ 6 ]

Las células T efectoras están reguladas principalmente por moléculas TNFRSF, como 41-BB, CD27, OX40, DR3 o GITR, que mejoran su proliferación y supervivencia. [ 2 ]

También se demostró que las células T de memoria T M requieren señales coestimuladoras. Además de CD28, también se demostró que ICOS, 41-BB, OX40, TIM3, CD30, BTLA o CD27 desempeñan un papel en la correcta formación y posterior señalización de T M. [ 2 ] [ 10 ]

coestimulación de células B

La célula B se une a los antígenos mediante su BCR (un anticuerpo unido a la membrana ), que transmite señales intracelulares a la célula B e induce a esta a engullir el antígeno, procesarlo y presentarlo en las moléculas MHC II. Este último proceso induce el reconocimiento por parte de las células Th2 o Tfh específicas del antígeno, lo que conduce a la activación de la célula B mediante la unión del TCR al complejo MHC-antígeno. A continuación, se produce la síntesis y presentación de CD40L (CD154) en la célula Th2, que se une al CD40 de la célula B, permitiendo así que la célula Th2 coestimule a la célula B. [ 11 ] Sin esta coestimulación, la célula B no puede proliferar. [ 12 ]

La coestimulación de las células B se proporciona alternativamente mediante receptores del complemento . Los microbios pueden activar el sistema del complemento directamente, y el componente C3b del complemento se une a los microbios. Después de que el C3b se degrada en un fragmento iC3b (derivado inactivo de C3b), luego se escinde en C3dg y finalmente en C3d, que continúa uniéndose a la superficie microbiana, las células B expresan el receptor del complemento CR2 (CD21) para unirse a iC3b, C3dg o C3d. [ 13 ] Esta unión adicional hace que las células B sean de 100 a 10 000 veces más sensibles al antígeno. [ 14 ] El CR2 en las células B maduras forma un complejo con CD19 y CD81 . Este complejo se denomina complejo correceptor de células B debido a este aumento de sensibilidad al antígeno. [ 15 ]

Aplicaciones

Abatacept (Orencia) es un modulador de la coestimulación de células T aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide . Se cree que las citocinas secretadas por las células T activadas inician y propagan la inflamación inmunológica asociada a la artritis reumatoide. Orencia, una proteína de fusión soluble , actúa alterando la señal coestimuladora necesaria para la activación completa de las células T. Belatacept es otra molécula novedosa que se está probando como medicamento inmunosupresor para su uso en trasplantes renales.

Un nuevo fármaco superagonista coestimulante , el TGN1412 , fue objeto de un ensayo clínico en el Hospital Northwick Park de Londres . El ensayo se vio envuelto en polémica cuando seis voluntarios enfermaron gravemente a los pocos minutos de recibir el fármaco.

En esencia, las moléculas coestimuladoras funcionan como "luces rojas intermitentes" que interactúan con la célula T, comunicándole que el material presentado por la célula dendrítica indica peligro. Las células dendríticas que muestran moléculas coestimuladoras al presentar antígenos son capaces de activar las células T. Por el contrario, las células T que reconocen un antígeno presentado por una célula dendrítica que no muestra moléculas coestimuladoras generalmente sufren apoptosis o pueden volverse insensibles a futuros encuentros con el antígeno.

Referencias

  1. ↑ "Coestimulación" , The Free Dictionary , consultado el 5 de julio de 2019
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Chen, Lieping ; Flies, Dallas B. (abril de 2013). " Mecanismos moleculares de coestimulación y coinhibición de células T" . Nature Reviews Immunology . 13 (4): 227– 242. doi : 10.1038/nri3405 . ISSN 1474-1741 . PMC 3786574. PMID 23470321 .   
  3. ↑ Alegre, Maria-Luisa; Frauwirth, Kenneth A.; Thompson, Craig B. (diciembre de 2001). "Regulación de células T por CD28 y CTLA-4" . Nature Reviews Immunology . 1 (3): 220– 228. doi : 10.1038/35105024 . ISSN 1474-1741 . PMID 11905831 .  
  4. 1 2 3 4 5 6 7 Esensten, Jonathan H.; Helou, Ynes A.; Chopra, Gaurav; Weiss, Arthur; Bluestone, Jeffrey A. (mayo de 2016). "Coestimulación de CD28: del mecanismo a la terapia" . Immunity . 44 ( 5): 973– 988. doi : 10.1016/j.immuni.2016.04.020 . PMC 4932896. PMID 27192564 .  
  5. 1 2 3 Sánchez-Paulete, Alfonso R.; Labio, Sara; Rodríguez-Ruiz, María E.; Azpilikueta, Arantza; Etxeberría, Iñaki; Bolaños, Elixabet; Lang, Valerie; Rodríguez, Manuel; Aznar, M. Ángela; Jure-Kunkel, María; Melero, Ignacio (marzo 2016). "Descifrando la señalización de CD137 (4-1BB) en la coestimulación de células T para su traducción a una inmunoterapia exitosa contra el cáncer" . Revista europea de inmunología . 46 (3): 513– 522. doi : 10.1002/eji.201445388 . PMID 26773716 . S2CID 2200367 .  
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