Cristalopatía

La cristalopatía es un estado o enfermedad perjudicial asociada con la formación y agregación de cristales en tejidos o cavidades, ^{[ 1 ] [ 2 ]} o en otras palabras, un grupo heterogéneo de enfermedades causadas por micropartículas o cristales intrínsecos o ambientales , que promueven la inflamación y cicatrización de los tejidos . ^{[ 3 ]}

Las cristalopatías pueden asociarse con cuatro tipos principales de estructuras cristalinas: soluciones de cristales líquidos no agregantes, partículas sólidas amorfas a nanoescala, partículas sólidas cristalinas a microescala y estructuras sólidas policristalinas de mayor tamaño. Pueden estar compuestas de diversos minerales , metabolitos , proteínas y micropartículas, incluyendo los siguientes: ^{[ 1 ]}

En principio, la formación de cristales puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo. Los lugares más conocidos son los órganos excretores , donde las concentraciones aumentan fácilmente, como en las vías biliares y urinarias , pero también se forman estructuras cristalinas en los espacios intracelulares y extracelulares de los tejidos, como dentro de la pared arterial en la aterosclerosis . ^{[ 1 ]}

Por ejemplo, la obstrucción mecánica por cálculos minerales causa nefrolitiasis , urolitiasis , colecistolitiasis , coledocolitiasis , docolitiasis y sialolitiasis , y la inflamación aguda causada por cristales en las articulaciones causa gota y pseudogota . ^{[ 1 ]}

Las enfermedades renales también son comunes en las cristalopatías, incluyendo: ^{[ 1 ]}

La sobresaturación local es un desencadenante común de la cristalización, y cuando se forma el núcleo de la estructura cristalina, los cristales pueden autoperpetuarse y causar más cristalización y agregación. Los principales mecanismos por los cuales los cristales y agregados formados causan estados patológicos y, en última instancia, enfermedades son la necroinflamación aguda , la remodelación tisular crónica y la obstrucción mecánica. ^{[ 1 ]}

La necroinflamación es un proceso autoamplificador en el que los cristales son tóxicos para las células ( citotoxicidad ) y provocan la muerte celular ( necrosis y muerte celular regulada), así como una respuesta inflamatoria local y sistémica . La citotoxicidad incluye la despolimerización de la actina, la síntesis de radicales libres y especies reactivas de oxígeno , y la autofagia . Los cristales también pueden activar directamente la inflamación a través de los receptores Mincle , la señalización de calcio y potasio, las calpaínas , la catepsina beta, las proteasas y los inflamasomas NLPR3.

Las células experimentan muerte celular a través de tres mecanismos principales: necroptosis a través de RIPK1 , FADD , RIPK3 y MLKL , ferroptosis a través de la supresión de GPX4 , la supresión del sistema Xc y la pérdida de NADPH , así como apoptosis a través de RIPK1 y caspasa 8. Estas células dañadas luego excretan alarminas , proteasas y patrones moleculares asociados al daño, incluidos HMGB1 , histonas , ADN mitocondrial , ADN y ARN desmetilados, ATP , ácido úrico y ADN de doble cadena, lo que activa aún más los receptores tipo Toll y los inflamasomas . Finalmente, esto activa la respuesta inflamatoria que incluye la liberación de interleucina 1 alfa proinflamatoria , interleucina 1 beta , citocinas , cininas , mediadores inflamatorios lipídicos, activación del sistema del complemento , vasodilatación, un aumento en la permeabilidad endotelial y el influjo de leucocitos , y dolor. ^{[ 1 ]}

Los macrófagos son células clave que intentan eliminar los cristales de los tejidos mediante fagocitosis . Como parte de la respuesta inflamatoria, se polarizan hacia un estado proinflamatorio denominado M1. Los macrófagos pueden ingerir partículas de hasta unos pocos micrómetros de diámetro. Sin embargo, si la digestión del material cristalino falla en los lisosomas , los macrófagos experimentan autofagia, forman células espumosas y células gigantes , e intentan realizar una digestión extracelular en un proceso llamado fagocitosis frustrada . ^{[ 1 ]}

Los cristales no siempre causan inflamación aguda, sino que provocan una remodelación tisular crónica. Este proceso es posible porque los cristales se protegen de los procesos proinflamatorios mediante compartimentalización (p. ej., formación de granulomas , fibrosis y cicatrización de heridas) o recubrimiento molecular, o porque las respuestas inflamatorias se suprimen mediante señalización antiinflamatoria directa (p. ej., CLEC12A y NETosis ). ^{[ 1 ]}

Los cristales pueden adherirse a las membranas a través de la anexina II , CD44 y osteopontina . ^{[ 1 ]}

El tratamiento más directo para las cristalopatías sería disolver los cristales. Se han investigado disolventes de cristales, por ejemplo, con ciclodextrina en la aterosclerosis. Otro enfoque sería modificar las vías inflamatorias comunes en las cristalopatías con tratamientos como antagonistas de IL-1α e IL-1β, antagonistas de NLRP3 o bloqueadores de la ferroptosis y la necroptosis. Para las cristalopatías de origen proteico, se han considerado chaperonas farmacológicas , moléculas pequeñas estabilizadoras de proteínas y agentes de replegamiento de proteínas. ^{[ 1 ]}