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Ciclofosfamida

La ciclofosfamida ( CP ), también conocida como citofosfano , entre otros nombres, [ 3 ] es un medicamento utilizado como quimioterapia y para suprimir el sistema inmunitario . ...

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La ciclofosfamida ( CP ), también conocida como citofosfano , entre otros nombres, [ 3 ] es un medicamento utilizado como quimioterapia y para suprimir el sistema inmunitario . [ 4 ] Como quimioterapia se utiliza para tratar linfoma , mieloma múltiple , leucemia , cáncer de ovario , cáncer de mama , cáncer de pulmón de células pequeñas , neuroblastoma y sarcoma . [ 4 ] Como inmunosupresor se utiliza en el síndrome nefrótico , vasculitis asociada a ANCA y después de un trasplante de órganos , entre otras afecciones. [ 4 ] [ 5 ] Se administra por vía oral o mediante inyección intravenosa . [ 4 ]

La mayoría de las personas desarrollan efectos secundarios. [ 4 ] Los efectos secundarios comunes incluyen recuentos bajos de glóbulos blancos , pérdida de apetito, vómitos, caída del cabello y sangrado de la vejiga . [ 4 ] Otros efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo futuro de cáncer, infertilidad , reacciones alérgicas y fibrosis pulmonar . [ 4 ] La ciclofosfamida pertenece a la familia de medicamentos de agentes alquilantes y mostaza nitrogenada . [ 4 ] Se cree que actúa interfiriendo con la duplicación del ADN y la creación del ARN . [ 4 ]

La ciclofosfamida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1959. [ 4 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 6 ]

Usos médicos

La ciclofosfamida se utiliza para tratar el cáncer y las enfermedades autoinmunes . Se emplea para controlar rápidamente la enfermedad. Se requieren análisis de laboratorio regulares y frecuentes para controlar la función renal, evitar complicaciones vesicales inducidas por el fármaco y detectar la toxicidad de la médula ósea .

Cáncer

Una infusión intravenosa de ciclofosfamida

El uso principal de la ciclofosfamida es junto con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de linfomas , algunas formas de cáncer cerebral , neuroblastoma , leucemia , cáncer de mama y algunos tumores sólidos. [ 7 ]

Enfermedades autoinmunes

La ciclofosfamida disminuye la respuesta del sistema inmunitario y, aunque las preocupaciones sobre su toxicidad restringen su uso a pacientes con enfermedad grave, sigue siendo un tratamiento importante para enfermedades autoinmunes potencialmente mortales en las que los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) han sido ineficaces. Por ejemplo, el lupus eritematoso sistémico con nefritis lúpica grave puede responder a la ciclofosfamida en pulsos. La ciclofosfamida también se utiliza para tratar la enfermedad de cambios mínimos , [ 8 ] la artritis reumatoide grave , la granulomatosis con poliangitis , [ 5 ] el síndrome de Goodpasture [ 9 ] y la esclerosis múltiple . [ 10 ]

Debido a sus posibles efectos secundarios, como amenorrea o insuficiencia ovárica , la ciclofosfamida se utiliza en las fases iniciales del tratamiento y posteriormente se sustituye por otros medicamentos, como el ácido micofenólico o la azatioprina . [ 11 ] [ 12 ]

amiloidosis AL

La ciclofosfamida, utilizada en combinación con talidomida o lenalidomida y dexametasona, ha demostrado eficacia como tratamiento no autorizado para la amiloidosis AL . Parece ser una alternativa al tratamiento más tradicional con melfalán en personas que no son candidatas a un trasplante autólogo de células madre. [ 13 ] [ 7 ]

Enfermedad de injerto contra huésped

La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) es una barrera importante para el trasplante alogénico de células madre debido a las reacciones inmunitarias de las células T del donante contra la persona que las recibe. La EICH a menudo se puede evitar mediante la depleción de células T del injerto. [ 14 ] El uso de una dosis alta de ciclofosfamida después del trasplante en un trasplante de células madre hematopoyéticas de donante parcialmente compatible o haploidéntico reduce la EICH, incluso después de usar un régimen de acondicionamiento reducido . [ 15 ] [ 16 ]

Contraindicaciones

Al igual que otros agentes alquilantes, la ciclofosfamida es teratogénica y está contraindicada en mujeres embarazadas ( categoría D de riesgo en el embarazo), excepto en circunstancias que pongan en peligro la vida de la madre. Otras contraindicaciones relativas para el uso de ciclofosfamida incluyen la lactancia , la infección activa, la neutropenia o la toxicidad vesical. [ 7 ]

La ciclofosfamida es un fármaco de categoría D para el embarazo y causa defectos congénitos. La exposición a la ciclofosfamida durante el primer trimestre para el tratamiento del cáncer o el lupus muestra un patrón de anomalías denominado "embriopatía por ciclofosfamida", que incluye restricción del crecimiento , anomalías en las orejas y la cara, ausencia de dedos e hipoplasia de las extremidades . [ 17 ]

Efectos secundarios

Las reacciones adversas a la ciclofosfamida están relacionadas con la dosis acumulada del medicamento e incluyen náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia , [ 18 ] supresión de la médula ósea , [ 19 ] dolor de estómago , cistitis hemorrágica , diarrea , oscurecimiento de la piel/uñas, alopecia (pérdida de cabello) o adelgazamiento del cabello, cambios en el color y la textura del cabello, letargo y gonadotoxicidad grave. Otros efectos secundarios pueden incluir hematomas/sangrado fácil, dolor articular, llagas en la boca, cicatrización lenta de heridas existentes, disminución inusual de la cantidad de orina o cansancio o debilidad inusuales. Los posibles efectos secundarios también incluyen leucopenia, infección, toxicidad de la vejiga y cáncer. [ 20 ]

La lesión pulmonar parece poco frecuente, [ 21 ] pero puede presentarse con dos patrones clínicos: una neumonitis aguda temprana y una fibrosis crónica progresiva . [ 22 ] La cardiotoxicidad es un problema importante en personas tratadas con regímenes de dosis más altas. [ 23 ]

La ciclofosfamida intravenosa en dosis altas puede causar el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) y una hiponatremia potencialmente mortal cuando se combina con líquidos intravenosos administrados para prevenir la cistitis inducida por fármacos. [ 24 ] Si bien el SIADH se ha descrito principalmente con dosis más altas de ciclofosfamida, también puede ocurrir con las dosis más bajas utilizadas en el tratamiento de trastornos inflamatorios. [ 25 ]

Sangrado de vejiga

La acroleína es tóxica para el epitelio vesical y puede provocar cistitis hemorrágica , que se asocia con hematuria microscópica o macroscópica y, ocasionalmente, disuria . [ 26 ] Los riesgos de cistitis hemorrágica pueden minimizarse con una ingesta adecuada de líquidos, evitando la administración nocturna y con mesna (2-mercaptoetanosulfonato de sodio), un donante de sulfhidrilo que se une a la acroleína y la desintoxica. [ 27 ] La administración intermitente de ciclofosfamida disminuye la dosis acumulada del fármaco, reduce la exposición de la vejiga a la acroleína y tiene la misma eficacia que el tratamiento diario en el manejo de la nefritis lúpica . [ 28 ]

Infección

La neutropenia o linfopenia que surge como consecuencia del uso de ciclofosfamida puede predisponer a las personas a diversas infecciones bacterianas , fúngicas y oportunistas . [ 29 ] No existen guías publicadas que abarquen la profilaxis de la PCP para personas con enfermedades reumatológicas que reciben fármacos inmunosupresores , pero algunos defienden su uso cuando se reciben dosis altas de medicación. [ 30 ] [ 31 ]

Esterilidad

Se ha observado que la ciclofosfamida aumenta significativamente el riesgo de menopausia precoz en mujeres y de infertilidad en hombres y mujeres, probabilidad que se incrementa con la dosis acumulada del fármaco y la edad del paciente. Esta infertilidad suele ser temporal, pero puede volverse permanente. [ 32 ] El uso de leuprorelina en mujeres en edad reproductiva antes de la administración intermitente de ciclofosfamida puede disminuir los riesgos de menopausia precoz e infertilidad. [ 33 ]

Cáncer

La ciclofosfamida es carcinogénica y puede aumentar el riesgo de desarrollar linfomas , leucemia , cáncer de piel , carcinoma de células transicionales de vejiga u otras neoplasias malignas. [ 34 ] Las neoplasias mieloproliferativas , incluyendo leucemia aguda , linfoma no Hodgkin y mieloma múltiple , ocurrieron en 5 de 119 pacientes con artritis reumatoide dentro de la primera década después de recibir ciclofosfamida, en comparación con un caso de leucemia linfocítica crónica en 119 pacientes con artritis reumatoide sin antecedentes. [ 35 ] Se cree que la leucemia mieloide aguda secundaria (LMA relacionada con la terapia, o "LMA-t") ocurre ya sea por mutaciones inductoras de ciclofosfamida o por la selección de un clon mieloide de alto riesgo. [ 36 ]

Este riesgo puede depender de la dosis y otros factores, como la enfermedad, otros fármacos o modalidades de tratamiento (incluida la radioterapia ), la duración y la intensidad del tratamiento. En algunos regímenes, es poco frecuente. Por ejemplo, la terapia con CMF para el cáncer de mama (donde la dosis acumulada suele ser inferior a 20  gramos de ciclofosfamida) conlleva un riesgo de LMA inferior a 1/2000, y algunos estudios no han encontrado un mayor riesgo en comparación con la situación basal. Otros regímenes de tratamiento con dosis más altas pueden conllevar riesgos del 1-2% o superiores.

La leucemia mieloide aguda (LMA) inducida por ciclofosfamida, cuando se presenta, suele manifestarse algunos años después del tratamiento, con una incidencia máxima entre los 3 y los 9 años. Tras nueve años, el riesgo disminuye considerablemente. Cuando se presenta la LMA, a menudo está precedida por una fase de síndrome mielodisplásico, antes de evolucionar a una leucemia aguda manifiesta. La leucemia inducida por ciclofosfamida suele presentar citogenética compleja , lo que conlleva un peor pronóstico que la LMA de novo .

Farmacología

La ciclofosfamida oral se absorbe rápidamente y luego se convierte en metabolitos activos mediante enzimas oxidasas de función mixta ( sistema citocromo P450 ) en el hígado. [ 37 ] [ 38 ] El principal metabolito activo es la 4-hidroxiciclofosfamida , que existe en equilibrio con su tautómero , la aldofosfamida. La mayor parte de la aldofosfamida se oxida posteriormente por la enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH) para formar carboxiciclofosfamida . Una pequeña proporción de aldofosfamida se difunde libremente en las células, donde se descompone en dos compuestos: mostaza de fosforamida y acroleína. [ 39 ] Los metabolitos activos de la ciclofosfamida se unen fuertemente a las proteínas y se distribuyen a todos los tejidos; se presume que atraviesan la placenta y se sabe que están presentes en la leche materna . [ 40 ]

Se encuentra específicamente en el grupo de medicamentos de oxazafosforina. [ 41 ]

Los metabolitos de la ciclofosfamida se excretan principalmente en la orina sin cambios, y la dosis del fármaco debe ajustarse adecuadamente en caso de disfunción renal. [ 42 ] Los fármacos que alteran la actividad de las enzimas microsomales hepáticas (p. ej., alcohol , barbitúricos , rifampicina o fenitoína ) pueden acelerar el metabolismo de la ciclofosfamida en sus metabolitos activos, aumentando tanto los efectos farmacológicos como los tóxicos del fármaco; por el contrario, los fármacos que inhiben las enzimas microsomales hepáticas (p. ej. , corticosteroides , antidepresivos tricíclicos o alopurinol ) ralentizan la conversión de la ciclofosfamida en sus metabolitos y, en consecuencia, reducen los efectos terapéuticos y tóxicos. [ 43 ]

La ciclofosfamida reduce la actividad de la pseudocolinesterasa plasmática y puede producir un bloqueo neuromuscular prolongado cuando se administra simultáneamente con succinilcolina . [ 44 ] [ 45 ] Los antidepresivos tricíclicos y otros agentes anticolinérgicos pueden producir un retraso en el vaciado de la vejiga y una exposición prolongada de la vejiga a la acroleína.

Mecanismo de acción

El principal efecto de la ciclofosfamida se debe a su metabolito, la mostaza de fosforamida. Este metabolito solo se forma en células con bajos niveles de ALDH . La mostaza de fosforamida forma enlaces cruzados en el ADN, tanto entre cadenas como dentro de ellas, en las posiciones N-7 de la guanina (conocidos como enlaces cruzados intercatenarios e intracatenarios, respectivamente). Este proceso es irreversible y conduce a la apoptosis celular . [ 46 ]

La ciclofosfamida tiene una toxicidad quimioterapéutica relativamente baja , ya que las ALDH están presentes en concentraciones relativamente altas en las células madre de la médula ósea , el hígado y el epitelio intestinal . Las ALDH protegen estos tejidos en proliferación activa contra los efectos tóxicos de la mostaza de fosforamida y la acroleína al convertir la aldofosfamida en carboxiciclofosfamida , que no genera los metabolitos tóxicos mostaza de fosforamida y acroleína. Esto se debe a que la carboxiciclofosfamida no puede sufrir β-eliminación (el carboxilato actúa como un grupo donador de electrones, anulando el potencial de transformación), lo que impide la activación de la mostaza nitrogenada y la posterior alquilación . [ 26 ] [ 47 ] [ 48 ]

La ciclofosfamida induce efectos inmunomoduladores beneficiosos en la inmunoterapia adaptativa . Los mecanismos sugeridos incluyen: [ 49 ]

  1. Eliminación de las células T reguladoras (células T CD4 + CD25 + ) en huéspedes no tratados y portadores de tumores.
  2. Inducción de factores de crecimiento de células T, como los IFN de tipo I, y/o
  3. Mejora del injerto de linfocitos T efectores reactivos a tumores transferidos adoptivamente mediante la creación de un nicho de espacio inmunológico.

De este modo, el preacondicionamiento con ciclofosfamida de los huéspedes receptores (para las células T del donante) se ha utilizado para mejorar la inmunidad en huéspedes no inmunizados y para potenciar los regímenes de inmunoterapia adoptiva con células T, así como las estrategias de vacunación activa , induciendo una inmunidad antitumoral objetiva.

Historia

Como lo informó OM Colvin en su estudio sobre el desarrollo de la ciclofosfamida y sus aplicaciones clínicas,

La mostaza de fosforamida, uno de los principales metabolitos tóxicos de la ciclofosfamida, fue sintetizada y descrita por Friedman y Seligman en 1954 [ 50 ] ...Se postuló que la presencia del enlace fosfato al átomo de nitrógeno podría inactivar la fracción de mostaza nitrogenada, pero el enlace fosfato se rompería en cánceres gástricos y otros tumores que tenían un alto contenido de fosfamidasa. Sin embargo, en estudios realizados después de que se demostrara la eficacia clínica de la ciclofosfamida, la mostaza de fosforamida demostró ser citotóxica in vitro (nota al pie omitida), pero tener un bajo índice terapéutico in vivo . [ 51 ]

La ciclofosfamida y el agente alquilante ifosfamida, derivado de la mostaza nitrogenada , fueron desarrollados por Norbert Brock y ASTA (ahora Baxter Oncology). [ 52 ] Brock y su equipo sintetizaron y evaluaron más de 1000 compuestos de oxazafosforina candidatos. [ 53 ] Convirtieron la mostaza nitrogenada base en una "forma de transporte" no tóxica. Esta forma de transporte era un profármaco, que posteriormente se transportaba activamente a las células cancerosas. Una vez dentro de las células, el profármaco se convertía enzimáticamente en la forma activa y tóxica. Los primeros ensayos clínicos se publicaron a finales de la década de 1950. [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] En 1959 se convirtió en el octavo agente anticancerígeno citotóxico aprobado por la FDA . [ 26 ]

Sociedad y cultura

La abreviatura CP es común, aunque abreviar los nombres de los medicamentos no es la mejor práctica en medicina. [ 57 ]

Investigación

Debido a su impacto en el sistema inmunitario, se utiliza en estudios con animales. A los roedores se les inyecta intraperitonealmente una dosis única de 150  mg/kg o dos dosis (150 y 100  mg/kg) administradas en dos días. [ 58 ] Esto puede utilizarse para aplicaciones como:

  • La EPA podría preocuparse por la posible patogenicidad humana de un microbio modificado genéticamente al realizar una revisión MCAN. En particular, para bacterias con potencial exposición del consumidor, se requieren pruebas del microbio en ratas inmunocomprometidas. [ 59 ]
  • La ciclofosfamida proporciona un control positivo al estudiar la respuesta inmune de un nuevo fármaco. [ 60 ]

Referencias

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