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Trasplante de células madre hematopoyéticas

El trasplante de células madre hematopoyéticas ( TCMH ) es el trasplante de células madre hematopoyéticas multipotentes , generalmente derivadas de la médula ósea , la sangre pe...

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El trasplante de células madre hematopoyéticas ( TCMH ) es el trasplante de células madre hematopoyéticas multipotentes , generalmente derivadas de la médula ósea , la sangre periférica o la sangre del cordón umbilical , para que se repliquen dentro de un paciente y produzcan células sanguíneas normales adicionales. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] El TCMH puede ser autólogo (se utilizan las propias células madre del paciente), singénico (células madre de un gemelo idéntico ) o alogénico (células madre de un donante). [ 4 ] [ 5 ]

Se realiza con mayor frecuencia en pacientes con ciertos cánceres de sangre o médula ósea, como mieloma múltiple , leucemia , algunos tipos de linfoma e inmunodeficiencias . [ 5 ] En estos casos, el sistema inmunitario del receptor suele suprimirse con radiación o quimioterapia antes del trasplante. La infección y la enfermedad de injerto contra huésped son complicaciones importantes del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. [ 5 ]

El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) sigue siendo un procedimiento peligroso con muchas posibles complicaciones; se reserva para pacientes con enfermedades potencialmente mortales. A medida que la supervivencia tras el procedimiento ha aumentado, su uso se ha extendido más allá del cáncer a enfermedades autoinmunes [ 7 ] [ 8 ] y displasias esqueléticas hereditarias , en particular la osteopetrosis infantil maligna [ 9 ] [ 10 ] y la mucopolisacaridosis [ 11 ] .

Usos médicos

El espectro de antígenos diana asociados con la inmunidad tumoral y la aloinmunidad después del trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas: las células T y B derivadas del huésped pueden ser inducidas a reconocer antígenos asociados a tumores, mientras que las células B y T derivadas del donante pueden reconocer tanto antígenos asociados a tumores como aloantígenos.

Indicaciones

Las indicaciones para el trasplante de células madre son:

Maligno (canceroso)

No maligno (no canceroso)

Muchos receptores de HSCT son pacientes con mieloma múltiple [ 15 ] o leucemia [ 16 ] que no se beneficiarían de un tratamiento prolongado con quimioterapia , o que ya son resistentes a ella . Los candidatos para HSCT incluyen casos pediátricos donde el paciente tiene un defecto congénito como inmunodeficiencia combinada grave o neutropenia congénita con células madre defectuosas, y también niños o adultos con anemia aplásica [ 17 ] que han perdido sus células madre después del nacimiento. Otras afecciones [ 18 ] tratadas con trasplantes de células madre incluyen enfermedad de células falciformes , síndrome mielodisplásico , neuroblastoma , linfoma , sarcoma de Ewing , tumor desmoplásico de células pequeñas redondas , enfermedad granulomatosa crónica , enfermedad de Hodgkin y síndrome de Wiskott-Aldrich . Se han desarrollado procedimientos no mieloablativos, denominados minitrasplantes (microtrasplantes) , que requieren dosis más pequeñas de quimioterapia preparatoria y radioterapia , lo que permite realizar el trasplante de células madre hematopoyéticas en ancianos y otros pacientes que de otro modo se considerarían demasiado débiles para soportar un régimen de tratamiento convencional. [ 19 ]

Número de procedimientos

En 2006, se registraron 50.417 primeros trasplantes de células madre hematopoyéticas (TCMH) en todo el mundo, según una encuesta global realizada por la Red Mundial de Trasplante de Sangre y Médula Ósea en 1.327 centros de 71 países. De estos, 28.901 (57%) fueron autólogos y 21.516 (43%) fueron alogénicos (11.928 de donantes familiares y 9.588 de donantes no emparentados). Las principales indicaciones para el trasplante fueron los trastornos linfoproliferativos (55%) y las leucemias (34%), y muchos se realizaron en Europa (48%) o en América (36%). [ 20 ]

La Red Mundial para el Trasplante de Sangre y Médula Ósea informó que en diciembre de 2012 se realizó el trasplante número un millón. [ 21 ]

En 2014, según la Asociación Mundial de Donantes de Médula Ósea , los productos de células madre proporcionados para trasplantes de donantes no emparentados en todo el mundo aumentaron a 20.604 (4.149 donaciones de médula ósea, 12.506 donaciones de células madre de sangre periférica y 3.949 unidades de sangre del cordón umbilical). [ 22 ]

Tipos de injertos

Autólogo

El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMH) requiere la extracción ( aféresis ) de células madre hematopoyéticas (CMH) del paciente y su almacenamiento en un congelador. Posteriormente, el paciente recibe quimioterapia a altas dosis con o sin radioterapia , con el objetivo de erradicar la población de células malignas, lo que conlleva una ablación parcial o completa de la médula ósea (destrucción de la capacidad de la médula ósea del paciente para generar nuevas células sanguíneas). Las propias células madre almacenadas del paciente se transfunden al torrente sanguíneo, donde reemplazan el tejido destruido y reanudan la producción normal de células sanguíneas. [ 2 ] Los trasplantes autólogos presentan la ventaja de un menor riesgo de infección durante la fase de inmunosupresión del tratamiento, dado que la recuperación de la función inmunitaria es rápida. Además, la incidencia de rechazo es muy baja (y la enfermedad de injerto contra huésped es imposible) debido a que el donante y el receptor son la misma persona. Estas ventajas han consolidado el TCMH autólogo como uno de los tratamientos estándar de segunda línea para enfermedades como el linfoma . [ 23 ]

Sin embargo, para otros tipos de cáncer, como la leucemia mieloide aguda , la menor mortalidad del trasplante de células madre hematopoyéticas autólogo en comparación con el alogénico puede verse contrarrestada por una mayor probabilidad de recaída del cáncer y la mortalidad relacionada, por lo que el tratamiento alogénico puede ser preferible para esas afecciones. [ 24 ]

El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMH) también se utiliza como opción de tratamiento para afecciones autoinmunes específicas. [ 25 ] Se ha demostrado que es un tratamiento eficaz para la esclerosis múltiple en pacientes seleccionados. [ 26 ] Se utiliza como opción de tratamiento en casos en los que los tratamientos de "alta eficacia" han fracasado, o en pacientes con enfermedad agresiva, muy activa u otros marcadores de mal pronóstico. [ 27 ] El tipo de TCMH autólogo utilizado como tratamiento para la esclerosis múltiple se considera relativamente seguro y los eventos adversos graves son raros. [ 28 ] Los investigadores han realizado pequeños estudios utilizando TCMH no mieloablativo como posible tratamiento para la diabetes mellitus tipo 1 en niños y adultos. Los resultados han sido prometedores, pero a partir de 2019Es prematuro especular sobre si estos experimentos conducirán a tratamientos eficaces para la diabetes. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]

Alogénico

El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) involucra a dos personas: el donante (sano) y el receptor (paciente). Los donantes de TCMH alogénicos deben tener un tipo de tejido ( antígeno leucocitario humano , HLA) compatible con el receptor. La compatibilidad se realiza en función de la variabilidad en tres o más loci del gen HLA, y se prefiere una compatibilidad perfecta en estos loci. Incluso si existe una buena compatibilidad en estos alelos críticos , el receptor requerirá medicamentos inmunosupresores para mitigar la enfermedad de injerto contra huésped. Los donantes de trasplante alogénico pueden ser familiares (generalmente un hermano con una compatibilidad HLA cercana), singénicos (un gemelo monocigótico o idéntico del paciente, necesariamente extremadamente raro ya que pocos pacientes tienen un gemelo idéntico, pero que ofrece una fuente de células madre con compatibilidad HLA perfecta), no familiares (donante que no está emparentado y que se encuentra con un grado muy cercano de compatibilidad HLA) o, como en el caso del trasplante haploidéntico, un familiar con compatibilidad parcial, como un padre, un hijo o un hermano. Se pueden encontrar donantes no emparentados a través de un registro de donantes de médula ósea, como el Programa Nacional de Donantes de Médula Ósea (NMDP) en los EE. UU. Un " hermano salvador " puede ser seleccionado intencionalmente mediante diagnóstico genético preimplantacional para que sea compatible con un niño tanto en lo que respecta al tipo HLA como a la ausencia de cualquier trastorno hereditario evidente. También se realizan trasplantes alogénicos utilizando sangre del cordón umbilical como fuente de células madre. En general, al transfundir células madre sanas al torrente sanguíneo del receptor para reformar un sistema inmunitario sano, los trasplantes de células madre hematopoyéticas alogénicos parecen mejorar las posibilidades de curación o remisión a largo plazo una vez que se resuelven las complicaciones inmediatas relacionadas con el trasplante. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]

Se encuentra un donante compatible mediante pruebas HLA adicionales en la sangre de los donantes potenciales. Los genes HLA se dividen en dos categorías (tipos I y II). En general, las incompatibilidades de los genes de tipo I (es decir, HLA-A , HLA-B o HLA-C ) aumentan el riesgo de rechazo del injerto. Una incompatibilidad de un gen HLA de tipo II (es decir, HLA-DR o HLA-DQB1 ) aumenta el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped. Además, una incompatibilidad genética tan pequeña como un solo par de bases de ADN es significativa, por lo que la compatibilidad perfecta requiere conocer la secuencia exacta de ADN de estos genes tanto del donante como del receptor. Los principales centros de trasplante realizan actualmente pruebas para los cinco genes HLA antes de declarar que un donante y un receptor son HLA-idénticos. [ 35 ]

Se sabe que la raza y la etnia juegan un papel importante en las campañas de captación de donantes, ya que los miembros del mismo grupo étnico tienen más probabilidades de tener genes compatibles, incluidos los genes para HLA. [ 36 ]

A partir de 2013, al menos dos terapias celulares alogénicas comercializadas han sido desarrolladas, Prochymal y Cartistem . [ 37 ] Omidubicel fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en abril de 2023. [ 38 ]

Fuentes y almacenamiento de células

Para limitar los riesgos de rechazo de células madre trasplantadas o de enfermedad de injerto contra huésped grave en el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH), el donante debería tener preferiblemente el mismo tipo HLA que el receptor. Alrededor del 25 al 30 % de los receptores de TCMH alogénico tienen un hermano HLA-idéntico. Incluso las llamadas "compatibilidades perfectas" pueden tener alelos menores incompatibles que contribuyen a la enfermedad de injerto contra huésped. Gracias a los recientes avances en las terapias de depleción de células T, como la ciclofosfamida postrasplante , los trasplantes haploidénticos (con compatibilidad parcial) han permitido el trasplante exitoso de muchos pacientes que de otro modo no habrían tenido un donante. [ 39 ]

médula ósea

Extracción de médula ósea

En el caso de un trasplante de médula ósea, las células madre hematopoyéticas (CMH) se extraen de un hueso grande del donante, generalmente la pelvis , mediante una aguja gruesa que llega al centro del hueso. Esta técnica se denomina extracción de médula ósea y se realiza bajo anestesia local o general . [ 40 ]

Células madre de sangre periférica

Células madre de sangre periférica

Las células madre de sangre periférica [ 41 ] son ​​actualmente la fuente más común de células madre para el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Se obtienen de la sangre mediante un proceso conocido como aféresis . La sangre del donante se extrae a través de una aguja estéril en un brazo y se procesa en una máquina que elimina los glóbulos blancos . Los glóbulos rojos se devuelven al donante. El rendimiento de células madre periféricas se incrementa con inyecciones subcutáneas diarias de factor estimulante de colonias de granulocitos , que moviliza las células madre de la médula ósea del donante hacia la circulación periférica. [ 42 ]

líquido amniótico

La extracción de células madre del líquido amniótico es posible y puede tener aplicaciones para uso autólogo y heterólogo . [ 43 ]

Almacenamiento de HSC

A diferencia de otros órganos, las células de la médula ósea pueden congelarse ( criopreservarse ) durante períodos prolongados sin dañar demasiadas células. Esto es necesario en el caso de las células madre hematopoyéticas (CMH) autólogas, ya que deben extraerse del receptor meses antes del trasplante. En el caso de los trasplantes alogénicos , se prefieren las CMH frescas para evitar la pérdida celular que podría ocurrir durante el proceso de congelación y descongelación. La sangre del cordón umbilical alogénica se almacena congelada en un banco de sangre del cordón umbilical, ya que solo se puede obtener en el momento del parto . Para criopreservar las CMH, se debe añadir un conservante, el dimetilsulfóxido , y las células deben enfriarse muy lentamente en un congelador de velocidad controlada para prevenir el daño celular osmótico durante la formación de cristales de hielo. Las CMH pueden almacenarse durante años en un criocongelador, que normalmente utiliza nitrógeno líquido . [ 44 ]

regímenes de acondicionamiento

Mieloablativo

La quimioterapia o la irradiación administrada inmediatamente antes de un trasplante se denomina régimen de acondicionamiento, cuyo propósito es ayudar a erradicar la enfermedad del paciente antes de la infusión de células madre hematopoyéticas (CMH) y suprimir las reacciones inmunitarias. La médula ósea puede ser ablacionada (destruida) con niveles de dosis que causan un daño mínimo a otros tejidos. En los trasplantes alogénicos, se emplea convencionalmente una combinación de ciclofosfamida con irradiación corporal total . Este tratamiento también tiene un efecto inmunosupresor que previene el rechazo de las CMH por el sistema inmunitario del receptor . El pronóstico posterior al trasplante a menudo incluye la enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica, que puede ser potencialmente mortal. Sin embargo, en ciertas leucemias, esto puede coincidir con la protección contra la recaída del cáncer debido al efecto injerto contra tumor . [ 45 ] Los trasplantes autólogos también pueden utilizar regímenes de acondicionamiento similares, pero se pueden utilizar muchas otras combinaciones de quimioterapia dependiendo del tipo de enfermedad.

No mieloablativo

Un enfoque de tratamiento más reciente, el trasplante alogénico no mieloablativo, también denominado acondicionamiento de intensidad reducida (RIC), utiliza dosis de quimioterapia y radiación demasiado bajas para erradicar todas las células de la médula ósea del receptor. [ 46 ] : 320–321 En cambio, los trasplantes no mieloablativos conllevan menores riesgos de infecciones graves y mortalidad relacionada con el trasplante, al tiempo que se basan en el efecto injerto contra tumor para resistir el riesgo inherentemente mayor de recaída del cáncer. [ 47 ] [ 48 ] Además, de manera significativa, si bien requieren altas dosis de agentes inmunosupresores en las primeras etapas del tratamiento, estas dosis son menores que para los trasplantes convencionales. [ 49 ] Esto conduce a un estado de quimerismo mixto poco después del trasplante, donde las HSC del receptor y del donante coexisten en el espacio de la médula ósea. [ 50 ]

La disminución de las dosis de terapia inmunosupresora permite entonces que las células T del donante erradiquen las células madre hematopoyéticas (CMH) restantes del receptor e induzcan el efecto injerto contra tumor. Este efecto suele ir acompañado de una enfermedad de injerto contra huésped leve, cuya aparición suele ser un marcador indirecto de la aparición del efecto injerto contra tumor deseado, y también sirve como señal para establecer una dosis adecuada para un tratamiento sostenido con bajas dosis de agentes inmunosupresores. [ 51 ]

Debido a sus regímenes de acondicionamiento más suaves, estos trasplantes se asocian con un menor riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante, lo que permite que pacientes considerados de alto riesgo para el trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico convencional puedan someterse a una terapia potencialmente curativa para su enfermedad. La estrategia de acondicionamiento óptima para cada enfermedad y receptor no se ha establecido completamente, pero el acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) puede utilizarse en pacientes ancianos no aptos para regímenes mieloablativos, para quienes un mayor riesgo de recaída del cáncer puede ser aceptable. [ 46 ] [ 48 ]

Injerto

Tras varias semanas de crecimiento en la médula ósea, la expansión de las CMH y su progenie es suficiente para normalizar el recuento de células sanguíneas y reactivar el sistema inmunitario. Se ha documentado que la descendencia de las CMH derivadas del donante coloniza diversos órganos del receptor, como el corazón , el hígado y el músculo , y se había sugerido que estas células tenían la capacidad de regenerar tejido dañado en dichos órganos. Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que esta infidelidad de linaje no es un fenómeno normal. [ 52 ]

La monitorización del quimerismo es un método para controlar el equilibrio entre las células madre del propio paciente y las nuevas células madre de un donante. En los casos de trasplante alogénico en los que las células madre del propio paciente aumentan en número tras el tratamiento, es posible que este no haya funcionado como se esperaba. [ 53 ]

Complicaciones

El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) se asocia con una alta mortalidad relacionada con el tratamiento en el receptor, lo que limita su uso a afecciones que son en sí mismas potencialmente mortales. (Se ha estimado que la tasa de supervivencia al año es de aproximadamente el 60%, aunque esta cifra incluye las muertes por la enfermedad subyacente, así como por el procedimiento de trasplante). [ 54 ] Las principales complicaciones incluyen enfermedad venooclusiva , mucositis , infecciones ( sepsis ), enfermedad de injerto contra huésped y el desarrollo de nuevas neoplasias malignas . [ 55 ]

Infección

El trasplante de médula ósea generalmente requiere que la médula ósea del receptor sea destruida (mieloablación). Antes de la administración de nuevas células (injerto), los pacientes pueden pasar varias semanas sin un número apreciable de glóbulos blancos para ayudar a combatir la infección . Esto pone al paciente en alto riesgo de infecciones, sepsis y choque séptico , a pesar de los antibióticos profilácticos . Se ha demostrado que la evaluación y el tratamiento dental tempranos y completos antes del trasplante juegan un papel crítico en la reducción del riesgo de infecciones orales y sistémicas durante la fase neutropénica . [ 56 ] Los medicamentos antivirales , como el aciclovir y el valaciclovir , son bastante efectivos en la prevención del brote de infección herpética relacionada con el HSCT en pacientes seropositivos . [ 57 ] Letermovir, un antiviral más nuevo, previene eficazmente el CMV clínicamente significativo después del HSCT, aunque la reactivación subclínica es común, siendo la exposición a esteroides el factor de riesgo más importante. [ 58 ] Los agentes inmunosupresores empleados en trasplantes alogénicos para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped aumentan aún más el riesgo de infección oportunista . Los fármacos inmunosupresores se administran durante un mínimo de seis meses después de un trasplante, o mucho más tiempo si es necesario para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped. Los pacientes trasplantados pierden su inmunidad adquirida, por ejemplo, la inmunidad a enfermedades infantiles como el sarampión o la poliomielitis . Por lo tanto, los pacientes trasplantados deben recibir nuevamente las vacunas infantiles una vez que suspenden los medicamentos inmunosupresores. [ 59 ]

enfermedad venooclusiva

La lesión hepática grave puede resultar de la enfermedad venooclusiva hepática (EVOH), recientemente denominada síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS). [ 60 ] Los niveles elevados de bilirrubina , la hepatomegalia y la retención de líquidos son características clínicas de esta afección. El conocimiento de la lesión celular generalizada y la obstrucción en los senos de la vena hepática es ahora mayor. Los casos graves de SOS se asocian con una alta tasa de mortalidad. Los anticoagulantes o la defibrotida pueden ser eficaces para reducir la gravedad de la EVOH, pero también pueden aumentar las complicaciones hemorrágicas. Se ha demostrado que el ursodiol ayuda a prevenir la EVOH, presumiblemente al facilitar el flujo de bilis .

Mucositis

La lesión de la mucosa bucal y faríngea es una toxicidad frecuente asociada a los regímenes de trasplante de células madre hematopoyéticas ablativos. Generalmente no pone en peligro la vida, pero es muy dolorosa e impide comer y beber. La mucositis se trata con analgésicos y suero intravenoso para prevenir la deshidratación y la desnutrición. [ 61 ]

Cistitis hemorrágica

La mucosa de la vejiga se ve afectada en aproximadamente el 5% de los niños sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Esto provoca hematuria (sangre en la orina), micción frecuente, dolor abdominal y trombocitopenia . [ 62 ]

Enfermedad de injerto contra huésped

La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) es una enfermedad inflamatoria exclusiva del trasplante alogénico. Consiste en un ataque de las células inmunitarias de la médula ósea "nueva" contra los tejidos del receptor. Esto puede ocurrir incluso si el donante y el receptor son HLA idénticos, ya que el sistema inmunitario puede reconocer otras diferencias entre sus tejidos. Se denomina enfermedad de injerto contra huésped porque las células trasplantadas deben aceptar el cuerpo, en lugar de que el cuerpo acepte las nuevas células. [ 63 ]

La EICH aguda suele aparecer en los tres primeros meses tras el trasplante y puede afectar a la piel , el intestino o el hígado . Los corticosteroides en dosis altas , como la prednisona , son un tratamiento estándar, pero este tratamiento inmunosupresor suele provocar infecciones mortales. La EICH crónica también puede desarrollarse tras un trasplante alogénico. Es la principal causa de complicaciones tardías relacionadas con el tratamiento, aunque con menos frecuencia resulta mortal. Además de la inflamación, la EICH crónica puede provocar fibrosis o tejido cicatricial, similar a la esclerodermia ; puede causar discapacidad funcional y requerir terapia inmunosupresora prolongada. La EICH suele estar mediada por linfocitos T, que reaccionan a péptidos extraños presentados en el complejo mayor de histocompatibilidad del huésped. [ 64 ]

Se necesitan más investigaciones para determinar si las células estromales mesenquimales pueden utilizarse para la profilaxis y el tratamiento de la EICH. [ 65 ]

Efecto injerto contra tumor

El efecto injerto contra tumor (GVT), o efecto "injerto contra leucemia", es el aspecto beneficioso del fenómeno de la EICH. Por ejemplo, los pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con EICH aguda, o en particular crónica, después de un trasplante alogénico tienden a tener un menor riesgo de recaída del cáncer. [ 66 ] [ 45 ] Esto se debe a una reacción inmunitaria terapéutica de los linfocitos T del donante injertados contra la médula ósea enferma del receptor. Esta menor tasa de recaída explica la mayor tasa de éxito de los trasplantes alogénicos, en comparación con los trasplantes de gemelos idénticos, e indica que el TCMH alogénico es una forma de inmunoterapia. El GVT es el principal beneficio de los trasplantes que no emplean los regímenes inmunosupresores más altos.

El trasplante de injerto contra tumor es principalmente beneficioso en enfermedades de progresión lenta, como la leucemia crónica, el linfoma de bajo grado y, en algunos casos, el mieloma múltiple, pero es menos eficaz en las leucemias agudas de rápido crecimiento. [ 67 ]

Si el cáncer reaparece después del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), la infusión de una mayor cantidad de glóbulos blancos del donante ( infusión de linfocitos del donante ) puede ayudar a aumentar el efecto injerto contra leucemia (GvL) y potenciar la respuesta del nuevo sistema inmunitario. Sin embargo, si esto no logra eliminar el cáncer restante, en ocasiones se realiza un segundo trasplante. [ 67 ]

Tumores malignos

Los pacientes tras un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) tienen un mayor riesgo de carcinoma oral . El cáncer oral posterior al TCMH puede presentar un comportamiento más agresivo y un peor pronóstico, en comparación con el cáncer oral en pacientes que no han recibido un TCMH. [ 68 ]

Un metaanálisis mostró que el riesgo de cánceres secundarios como el cáncer de hueso , el cáncer de cabeza y cuello y el melanoma , con razones de incidencia estandarizadas de 10,04 (3,48–16,61), 6,35 (4,76–7,93) y 3,52 (2,65–4,39), respectivamente, aumentó significativamente después del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Por lo tanto, las pruebas diagnósticas para estos cánceres deberían incluirse en el programa de cribado de estos pacientes para la prevención y la detección precoz de estos cánceres. [ 69 ]

Pronóstico

El pronóstico en el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) varía ampliamente según el tipo de enfermedad, la etapa, la fuente de células madre, la compatibilidad HLA (para el TCMH alogénico) y el régimen de acondicionamiento. Un trasplante ofrece la posibilidad de curación o remisión a largo plazo si se pueden superar las complicaciones inherentes de la enfermedad de injerto contra huésped, los tratamientos inmunosupresores y el espectro de infecciones oportunistas. [ 32 ] [ 33 ] En los últimos años, las tasas de supervivencia han mejorado gradualmente en casi todas las poblaciones y subpoblaciones que reciben trasplantes. [ 70 ]

La mortalidad por trasplante alogénico de células madre puede estimarse utilizando el modelo de predicción creado por Sorror et al ., [ 71 ] utilizando el Índice de Comorbilidad Específico para el Trasplante de Células Hematopoyéticas (HCT-CI). El HCT-CI fue derivado y validado por investigadores del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en los EE. UU. El HCT-CI modifica y agrega a un índice de comorbilidad bien validado, el Índice de Comorbilidad de Charlson (CCI) (Charlson, et al .) [ 72 ]. El CCI se aplicó previamente a pacientes sometidos a HCT alogénico, pero parece proporcionar menos predicción de supervivencia y discriminación que el sistema de puntuación HCT-CI.

Se observó que los pacientes que recibieron tratamiento exitoso con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) e irradiación corporal total durante la infancia presentaban un mayor porcentaje de masa grasa, lo que conllevaba una disminución significativa de la capacidad de ejercicio en la edad adulta. Esto sugiere que los pacientes que se sometieron a un tratamiento exitoso con TCMH tienen una mayor predisposición a padecer enfermedades cardiovasculares en etapas posteriores de la vida. [ 73 ]

Riesgos para el donante

Los riesgos de una complicación dependen de las características del paciente, los profesionales sanitarios, el procedimiento de aféresis y el factor estimulante de colonias ( G-CSF ) utilizado. Entre los fármacos que contienen G-CSF se incluyen el filgrastim (Neupogen, Neulasta) y el lenograstim (Graslopin).

Riesgos de las drogas

El filgrastim se suele administrar a una dosis de 10 microgramos/kg durante 4-5 días durante la extracción de células madre. Los efectos adversos documentados del filgrastim incluyen ruptura esplénica , síndrome de dificultad respiratoria aguda , hemorragia alveolar y reacciones alérgicas (generalmente se presentan en los primeros 30 minutos). [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] Además, los niveles de plaquetas y hemoglobina disminuyen después del procedimiento y no vuelven a la normalidad hasta después de un mes. [ 76 ]

La cuestión de si los pacientes geriátricos (mayores de 65 años) reaccionan igual que los menores de 65 años no se ha examinado suficientemente. Se sabe que la inyección de G-CSF provoca problemas de coagulación e inflamación de las placas ateroscleróticas. También se ha descrito que el G-CSF induce cambios genéticos en los agranulocitos de donantes sanos. [ 75 ] No existe evidencia estadísticamente significativa a favor ni en contra de la hipótesis de que la mielodisplasia (SMD) o la leucemia mieloide aguda (LMA) puedan ser inducidas por el G-CSF en individuos susceptibles. [ 77 ]

Riesgos de acceso

En la mayoría de los pacientes, la sangre se extrae de una vena periférica, pero también se puede utilizar una vía central en las venas yugular, subclavia y femoral. Se observaron reacciones adversas durante la aféresis en el 20 % de las mujeres y el 8 % de los hombres; estos eventos adversos consistieron principalmente en entumecimiento/hormigueo, múltiples intentos de acceso a la vía y náuseas. [ 76 ]

Observaciones clínicas

Un estudio con 2408 donantes (de 18 a 60 años) indicó que el dolor óseo (principalmente de espalda y cadera) como resultado del tratamiento con filgrastim se observa en el 80 % de los donantes. [ 76 ] No se recomienda la donación para quienes tienen antecedentes de dolor de espalda. [ 76 ] Otros síntomas observados en más del 40 % de los donantes incluyen dolor muscular, dolor de cabeza, fatiga y dificultad para dormir. [ 76 ] Todos estos síntomas volvieron a su estado inicial un mes después de la donación en la mayoría de los pacientes. [ 76 ]

En un metaestudio que incluyó datos de 377 donantes, el 44 % de los pacientes reportaron efectos secundarios adversos después del trasplante de células madre hematopoyéticas de sangre periférica. [ 77 ] Los efectos secundarios incluyeron dolor antes del procedimiento de recolección como resultado de las inyecciones de G-CSF, y dolor esquelético generalizado, fatiga y disminución de la energía después del procedimiento. [ 77 ]

Reacciones graves

Un estudio que encuestó a 2408 donantes encontró que se produjeron eventos adversos graves (que requirieron hospitalización prolongada) en 15 donantes (a una tasa del 0,6 %), aunque ninguno de estos eventos fue fatal. [ 76 ] No se observó que los donantes tuvieran tasas de cáncer superiores a lo normal con un seguimiento de hasta 4 a 8 años. [ 76 ] Un estudio basado en una encuesta a equipos médicos cubrió alrededor de 24 000 casos de HSCT de sangre periférica entre 1993 y 2005, y encontró una tasa de reacción adversa cardiovascular grave de aproximadamente uno en 1500. [ 75 ] Este estudio informó un riesgo de mortalidad relacionada con el sistema cardiovascular dentro de los primeros 30 días del HSCT de aproximadamente dos en 10 000. [ 75 ]

Historia

En 1939, una mujer con anemia aplásica recibió la primera transfusión de médula ósea humana. Esta paciente recibía transfusiones de sangre con regularidad, y se intentó aumentar su recuento de leucocitos y plaquetas mediante inyección intravenosa de médula ósea sin que se produjera ninguna reacción inesperada. [ 78 ]

El trasplante de células madre fue desarrollado por primera vez utilizando células madre derivadas de la médula ósea por un equipo del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson desde la década de 1950 hasta la de 1970, liderado por E. Donnall Thomas , cuyo trabajo fue posteriormente reconocido con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina . El trabajo de Thomas demostró que las células de la médula ósea infundidas por vía intravenosa podían repoblar la médula ósea y producir nuevas células sanguíneas. Su trabajo también redujo la probabilidad de desarrollar una enfermedad de injerto contra huésped potencialmente mortal. [ 79 ] En colaboración con Eloise Giblett , profesora de la Universidad de Washington , descubrió marcadores genéticos que podían confirmar la compatibilidad del donante.

Los primeros trasplantes de médula ósea exitosos fueron realizados en 1958 por Georges Mathé , entonces asistente de Jean Bernard en el Hôpital Saint-Louis de París, a cinco físicos yugoslavos irradiados accidentalmente en un reactor nuclear. [ 80 ] [ 81 ] Cuatro sobrevivieron al trasplante.

El primer médico en realizar un trasplante exitoso de médula ósea humana para una enfermedad distinta al cáncer fue Robert A. Good en la Universidad de Minnesota en 1968. [ 82 ] En 1975, John Kersey, también de la Universidad de Minnesota, realizó el primer trasplante exitoso de médula ósea para curar un linfoma. Su paciente, un joven de 16 años, es hoy el superviviente de trasplante de linfoma con mayor tiempo de vida. [ 83 ]

Registro y captación de donantes

A finales de 2012, 20,2 millones de personas habían manifestado su disposición a ser donantes de médula ósea en alguno de los 67 registros de 49 países participantes en la iniciativa Donantes Mundiales de Médula Ósea . Alrededor de 17,9 millones de estos donantes registrados habían sido tipificados mediante la prueba ABDR, lo que facilitó la compatibilidad. Además, 561.000 unidades de sangre del cordón umbilical fueron recibidas por alguno de los 46 bancos de sangre del cordón umbilical de 30 países participantes. El mayor número total de donantes de médula ósea registrados correspondía a Estados Unidos (8 millones), y el mayor número per cápita a Chipre (15,4 % de la población). [ 84 ]

En Estados Unidos, los grupos minoritarios raciales son los menos propensos a registrarse, por lo que son los menos propensos a encontrar una compatibilidad que podría salvarles la vida. En 1990, solo seis afroamericanos pudieron encontrar una compatibilidad de médula ósea, y los seis tenían firmas genéticas europeas comunes. [ 85 ] Los africanos son genéticamente más diversos que las personas de ascendencia europea, lo que significa que se necesitan más registros para encontrar una compatibilidad. Existen bancos de médula ósea y sangre del cordón umbilical en Sudáfrica , y un nuevo programa está comenzando en Nigeria . [ 85 ] Se solicita a muchas personas pertenecientes a diferentes razas que donen debido a la escasez de donantes que existe en las comunidades africanas, mestizas, latinas, indígenas y muchas otras.

En Estados Unidos existen dos registros que reclutan donantes alogénicos no emparentados: NMDP o Be the Match, y el Gift of Life Marrow Registry .

Investigación

VIH

En 2007, un equipo de médicos en Berlín, Alemania, incluido Gero Hütter , realizó un trasplante de células madre a Timothy Ray Brown , un paciente con leucemia que también era VIH positivo. [ 86 ] De entre 60 donantes compatibles, seleccionaron a un individuo homocigoto [CCR5]-Δ32 con dos copias genéticas de una variante rara de un receptor de superficie celular . Este rasgo genético confiere resistencia a la infección por VIH al bloquear la unión del VIH a la célula. Aproximadamente una de cada 1000 personas de ascendencia europea tiene esta mutación hereditaria , pero es más rara en otras poblaciones. [ 87 ] [ 88 ] El trasplante se repitió un año después tras una recaída de la leucemia. Más de tres años después del trasplante inicial, y a pesar de suspender la terapia antirretroviral , los investigadores no pueden detectar el VIH en la sangre del receptor del trasplante ni en varias biopsias de sus tejidos. [ 89 ] Los niveles de anticuerpos específicos contra el VIH también han disminuido, lo que ha llevado a especular que el paciente podría haberse curado funcionalmente del VIH, pero los científicos enfatizan que este es un caso inusual. [ 90 ] Las complicaciones potencialmente fatales del trasplante (el "paciente de Berlín" desarrolló enfermedad de injerto contra huésped y leucoencefalopatía ) significan que el procedimiento no podría realizarse en otras personas con VIH, incluso si se encontrara un número suficiente de donantes adecuados. [ 91 ] [ 92 ]

En 2012, Daniel Kuritzkes informó sobre los resultados de dos trasplantes de células madre en pacientes con VIH. Sin embargo, no utilizaron donantes con la deleción Δ32. Tras los trasplantes, ambos pacientes recibieron terapia antirretroviral, durante la cual ninguno presentó rastros de VIH en su plasma sanguíneo ni en las células T CD4 + purificadas mediante un método de cultivo sensible (menos de 3 copias/ml). El virus se detectó nuevamente en ambos pacientes algún tiempo después de la interrupción del tratamiento. [ 93 ]

En 2019, un hombre británico se convirtió en el segundo en ser libre del VIH tras recibir un trasplante de médula ósea de un donante resistente al virus (Δ32). A este paciente se le conoce como "el paciente de Londres" (en referencia al famoso paciente de Berlín). [ 94 ]

Esclerosis múltiple

Desde el informe de McAllister de 1997 sobre un paciente con esclerosis múltiple (EM) que recibió un trasplante de médula ósea para la leucemia mieloide crónica (LMC), [ 95 ] se han publicado más de 600 informes que describen los trasplantes de células madre hematopoyéticas (TCMH) realizados principalmente para la EM. [ 96 ] Se ha demostrado que estos "reducen o eliminan las recaídas clínicas en curso, detienen la progresión y reducen la carga de discapacidad en algunos pacientes" que tienen EM agresiva y muy activa, "en ausencia de tratamiento crónico con agentes modificadores de la enfermedad". [ 96 ] Un ensayo clínico aleatorizado que incluyó a 110 pacientes mostró que el TCMH prolongó significativamente el tiempo hasta la progresión de la enfermedad en comparación con la terapia modificadora de la enfermedad. [ 97 ] El resultado a largo plazo en pacientes con enfermedad grave ha demostrado que es posible la remisión completa de la enfermedad después del TCMH. [ 98 ]

Otras enfermedades neurológicas autoinmunes

El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) también puede utilizarse para tratar casos seleccionados y graves de otras enfermedades neurológicas autoinmunes, como la neuromielitis óptica , la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y la miastenia gravis . [ 99 ]

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  • Akram A, Gilani M, Chaudhry QU, Iftikhar R, Ghafoor T, Khan MA, Haider M, Nisar H (6 de mayo de 2024). "Desafíos del mundo real del trasplante de células madre hematopoyéticas haploidénticas en un país en desarrollo: experiencia de un solo centro" . Cureus . 16 (5) e59744. doi : 10.7759/cureus.59744 . PMC 11152362. PMID 38841039 .  
  • Trasplante de médula ósea: ¿Qué ocurre en NHS Choices?
  • Calculadora en línea HCT-CI (Sorror et al., 2005)
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