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Aldehído deshidrogenasa

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Las aldehído deshidrogenasas ( EC 1.2.1.3 ) son un grupo de enzimas que catalizan la oxidación de aldehídos . [ 2 ] Convierten aldehídos (R – C(=O) – H ) en ácidos carboxílicos (R – C(=O) – O – H ). El oxígeno proviene de una molécula de agua. Hasta la fecha, se han identificado diecinueve genes ALDH en el genoma humano. Estos genes participan en una amplia variedad de procesos biológicos, incluyendo la desintoxicación de aldehídos generados exógena y endógenamente.

Función

La aldehído deshidrogenasa es una enzima polimórfica [ 3 ] responsable de la oxidación de aldehídos a ácidos carboxílicos . [ 3 ] La localización de la enzima y el tipo principal de aldehído sobre el que actúa dependen del gen/proteína específico. Por ejemplo, los miembros de la subfamilia ALDH1A se encuentran en el citosol y actúan preferentemente sobre el retinaldehído , mientras que la ALDH2 existe en las mitocondrias y actúa preferentemente sobre el acetaldehído (sin actividad sobre el retinaldehído). Sin embargo, cada enzima ALDH a menudo puede actuar sobre múltiples sustratos; por ejemplo, ALDH1A1 , ALDH2, ALDH3A1 y ALDH4A1 también pueden funcionar como esterasas . [ 4 ]

Las clasificaciones más antiguas dividían a la familia en tres clases diferentes de mamíferos: clase 1 (baja afinidad por el acetaldehído, citosólica), clase 2 (baja afinidad por el acetaldehído, mitocondrial) y clase 3 (alta afinidad por el acetaldehído, como las que se expresan en tumores, estómago y córnea). [ 3 ] Sin embargo, las agrupaciones más recientes (reflejadas en los símbolos genéticos) se basan en la similitud de secuencias y la filogenia, además de las características estructurales. [ 4 ]

Sitio activo

El sitio activo de la enzima aldehído deshidrogenasa se conserva en gran medida en las distintas clases de la enzima y, aunque el número de aminoácidos presentes en una subunidad puede variar, la función general del sitio cambia poco. El sitio activo se une a una molécula de aldehído y a una molécula de NAD + o NADP + , que actúa como cofactor. Las moléculas de cisteína y glutamato interactúan con el sustrato aldehído. Muchos otros residuos interactúan con NAD(P) + para mantenerlo en su lugar. El magnesio puede contribuir a la función de la enzima, aunque el grado de asistencia del magnesio varía entre las diferentes clases de aldehídos.

Mecanismo

La reacción global catalizada por las aldehído deshidrogenasas es:

En esta reacción dependiente de NAD(P) + , el aldehído ingresa al sitio activo a través de un canal que se extiende desde la superficie de la enzima. El sitio activo contiene un pliegue de Rossmann , y las interacciones entre el cofactor y el pliegue permiten la acción del sitio activo. [ 5 ]

Un azufre de una cisteína en el sitio activo realiza un ataque nucleofílico sobre el carbono carbonílico del aldehído. El hidrógeno se desprende como un hidruro y ataca al NAD(P) + para formar NAD(P)H . El sitio activo de la enzima experimenta entonces un cambio isomórfico en el que el NAD(P)H se desplaza, creando espacio para que una molécula de agua acceda al sustrato. El agua es preparada por un glutamato en el sitio activo, y el agua realiza un ataque nucleofílico sobre el carbono carbonílico, desprendiendo el azufre como grupo saliente .

Investigadores de la Universidad de Tsukuba descubrieron que el extracto de durián inhibía la actividad de la aldehído deshidrogenasa, lo que da credibilidad a una advertencia del folclore asiático sobre el consumo de durián con alcohol. [ 6 ]

Deshidrogenasas de acetaldehído

El subconjunto de aldehído deshidrogenasas que convierten el acetaldehído en acetato se conoce comúnmente como acetaldehído deshidrogenasa (que no debe confundirse con las enzimas acetaldehído deshidrogenasa acetilantes implicadas en la fermentación bacteriana). En humanos, se conocen tres genes que codifican esta actividad enzimática: ALDH1A1 , ALDH2 y el más recientemente descubierto ALDH1B1 (anteriormente conocido como ALDH5 ). Estas enzimas desempeñan un papel importante en el metabolismo del alcohol.

En el hígado , el etanol se convierte en acetato mediante un proceso de dos pasos. En el primer paso, el etanol se convierte en acetaldehído por acción de la alcohol deshidrogenasa . En el segundo paso, el acetaldehído se convierte en acetato por acción de la acetaldehído deshidrogenasa. El acetaldehído es más tóxico que el alcohol y es responsable de muchos síntomas de la resaca . [ 7 ]

Comparación de isoenzimas

ALDH2, que tiene una K M menor para los acetaldehídos que ALDH1A1 y actúa predominantemente en la matriz mitocondrial, es la enzima principal en el metabolismo del acetaldehído. [ 8 ] A diferencia de ALDH2, ALDH1A1 se localiza principalmente en el citosol y también participa en el metabolismo de la vitamina A. [ 9 ] Debido a la diferencia en la localización celular de estas dos enzimas, algunos textos antiguos se referían a ALDH2 como "acetaldehído deshidrogenasa mitocondrial", pero esta terminología se complicó por el hecho de que la ALDH1B1, descubierta posteriormente, también se localiza principalmente en las mitocondrias. [ 10 ]

Aunque ALDH1A1 y ALDH2 no comparten una subunidad común, la homología entre las proteínas ALDH1A1 y ALDH2 humanas es del 66 % a nivel de nucleótidos codificantes y del 69 % a nivel de aminoácidos , lo que resulta inferior a la homología del 91 % entre ALDH1A1 humana y ALDH1A1 equina. Este hallazgo concuerda con la evidencia que sugiere una divergencia evolutiva temprana entre las isoenzimas citosólicas y mitocondriales , como se observa en la homología del 50 % entre las aspartato aminotransferasas mitocondriales y citosólicas del cerdo. [ 11 ]

Patología (deficiencia de aldehído deshidrogenasa)

Función de la aldehído deshidrogenasa (mostrada en el recuadro rojo) en la degradación de la norepinefrina , creando ácido vanililmandélico , el principal metabolito de las catecolaminas . [ 12 ]
H−do|HH|−do|HH|−O−H→ADHH−do|HH|−do‖OH|→ALDHH−do|HH|−do‖OH|−O−H{\displaystyle {\ce {H}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{\ce {-OH->[{\ce {ADH}}]H}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {\| \atop \displaystyle {\ce {O}}}{\ce {C}}}}{\ce {->[{\ce {ALDH}}]H}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{-}{\overset {\color {blanco}{\displaystyle {\ce {H}} \atop |}}{\underset {\| \atop \displaystyle {\ce {O}}}{\ce {C}}}}{\ce {-OH}}}
Metabolismo del alcohol (etanol) a acetaldehído (etanal) y luego a ácido acético (ácido etanoico).

La ALDH2 desempeña un papel crucial en el mantenimiento de niveles bajos de acetaldehído en sangre durante la oxidación del alcohol. [ 13 ] En esta vía ( etanol a acetaldehído a acetato ), las estructuras intermedias pueden ser tóxicas y surgen problemas de salud cuando no se pueden eliminar. [ 3 ] Cuando se producen niveles altos de acetaldehído en sangre, aparecen enrojecimiento facial, mareos, palpitaciones, náuseas y síntomas generales de resaca. También se cree que es la causa de una afección médica conocida como reacción de enrojecimiento por alcohol , también conocida como "enrojecimiento asiático" o "síndrome de enrojecimiento oriental". [ 14 ]

Existe una forma mutante de la aldehído deshidrogenasa, denominada ALDH2*2, en la que un residuo de lisina reemplaza a un glutamato en el sitio activo en la posición 487 de ALDH2. [ 15 ] Los individuos homocigotos con el alelo mutante tienen casi ninguna actividad de ALDH2, y aquellos heterocigotos para la mutación tienen una actividad reducida. Por lo tanto, la mutación es parcialmente dominante. [ 3 ] El alelo homocigoto ineficaz funciona a una tasa de aproximadamente el 8% del alelo normal, ya que muestra una K m más alta para NAD + y tiene una velocidad máxima más alta que el alelo de tipo silvestre. [ 3 ] Esta mutación es común en Japón, donde el 41% de un grupo de control no alcohólico tenía deficiencia de ALDH2, mientras que solo el 2-5% de un grupo alcohólico tenía deficiencia de ALDH2. En Taiwán, las cifras son similares, con un 30% del grupo de control que muestra la deficiencia y un 6% de los alcohólicos que la presentan. [ 3 ] La deficiencia se manifiesta por una eliminación lenta de acetaldehído, con una baja tolerancia al alcohol que puede conducir a una menor frecuencia de alcoholismo. [ 3 ] [ 14 ]

Estos síntomas son los mismos que se observan en personas que beben mientras reciben tratamiento con el fármaco disulfiram , razón por la cual este se utiliza para tratar el alcoholismo. Los pacientes presentan niveles más altos de acetaldehído en sangre y se enferman gravemente al consumir incluso pequeñas cantidades de alcohol. [ 3 ] Varios fármacos (p. ej., metronidazol ) provocan una reacción similar conocida como reacción similar al disulfiram .

Yokoyama et al. descubrieron que la disminución de la actividad enzimática de la aldehído deshidrogenasa-2, causada por el alelo ALDH2 mutado, contribuye a una mayor probabilidad de cáncer de esófago y orofaringolaríngeo. El acetaldehído metabolizado en sangre, que es seis veces mayor que en individuos sin la mutación, ha demostrado ser un carcinógeno en animales de laboratorio. El alelo ALDH2*2 se asocia con una mayor probabilidad de cáncer de orofaringolaríngeo, esófago, estómago, colon y pulmón. Sin embargo, no encontraron ninguna relación entre los niveles elevados de ALDH2*2 en sangre y un mayor riesgo de cáncer de hígado. [ 16 ]

La alta expresión de los genes que codifican ALDH1A1 y ALDH2 se asocia con un mal pronóstico en pacientes con leucemia mieloide aguda. [ 17 ]

Demir et al. encontraron que ALDH1A1 es un factor de mal pronóstico potencialmente importante en el cáncer de mama, asociado con un alto grado histológico, negatividad para el receptor de estrógeno/progesterona y positividad para HER2. [ 18 ]

Algunos estudios de casos y controles afirmaron que la presencia del alelo ALDH2*2 constituía un riesgo de enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, independientemente del gen de la apolipoproteína E (la probabilidad de padecer enfermedad de Alzheimer de inicio tardío en portadores del alelo ALDH2*2 era casi el doble que en los no portadores). [ 19 ] Además, la expresión y la actividad del gen y la proteína ALDH disminuyen sustancialmente en la sustancia negra de pacientes con enfermedad de Parkinson . [ 20 ] Estos informes concuerdan con los hallazgos que implican a los aldehídos tóxicos derivados de la oxidación de lípidos en estas enfermedades y en la neurodegeneración en general. [ 21 ]

Fitzmaurice et al. exploraron la inhibición de la aldehído deshidrogenasa como un mecanismo patogénico en la enfermedad de Parkinson. "Este modelo de ALDH para la etiología de la EP puede ayudar a explicar la vulnerabilidad selectiva de las neuronas dopaminérgicas en la EP y proporcionar un mecanismo potencial a través del cual los tóxicos ambientales contribuyen a la patogénesis de la EP." [ 22 ]

Los modelos de ratones knockout confirman aún más la implicación de la familia ALDH en la neurodegeneración. Los ratones nulos para ALDH1A1 y ALDH2 presentan déficits dependientes de la edad similares a los de la enfermedad de Parkinson en el rendimiento motor y un aumento significativo de aldehídos biogénicos. [ 23 ]

Los ratones ALDH2-/- presentan déficits de memoria relacionados con la edad en diversas tareas, así como disfunción endotelial, atrofia cerebral y otras patologías asociadas a la enfermedad de Alzheimer, incluyendo aumentos marcados en productos de peroxidación lipídica , beta-amiloide , p-tau y caspasas activadas . Estos déficits conductuales y bioquímicos similares a los de la enfermedad de Alzheimer se atenuaron eficazmente cuando los ratones ALDH2-/- fueron tratados con ácidos grasos poliinsaturados deuterados reforzados con isótopos (D-PUFA). [ 24 ]

Interacciones farmacológicas

El fármaco disulfiram (Antabuse) previene la oxidación del acetaldehído a ácido acético y se utiliza en el tratamiento del alcoholismo. La ALDH1A1 es fuertemente inhibida por el disulfiram, mientras que la ALDH2 es resistente a su efecto. El residuo de cisteína en la posición 302 de la ALDH1A1 y en la posición 200 de la ALDH2 está implicado como sitio de unión del disulfiram en la enzima y actúa como un sitio tiol sensible al disulfiram. [ 25 ] La unión covalente del disulfiram al tiol bloquea la unión de uno de los residuos de cisteína con la yodoacetamida, inactivando así la enzima y reduciendo significativamente la actividad catalítica. La actividad puede recuperarse mediante el tratamiento con 2-mercaptoetanol , aunque no con glutatión . [ 26 ]

El metronidazol (Flagyl), que se usa para tratar ciertas infecciones parasitarias y la colitis pseudomembranosa, produce efectos similares a los del disulfiram. La coprina (un aminoácido presente en ciertos hongos coprinoides ) se metaboliza in vivo a 1-aminociclopropanol, que también produce efectos similares.

Genes

Véase también

Referencias

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