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ADN

Estructura de la doble hélice del ADN ( ADN tipo B ). Los átomos de la estructura están codificados por colores según el elemento , y las estructuras detalladas de dos pares de ...

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Estructura de la doble hélice del ADN ( ADN tipo B ). Los átomos de la estructura están codificados por colores según el elemento , y las estructuras detalladas de dos pares de bases se muestran en la parte inferior derecha.
Diagrama simplificado

Ácido desoxirribonucleico (pronunciaciónⓘ ; [ 1 ] El ADN) es unpolímerocompuesto por dosde polinucleótidosque se enrollan entre sí para formar unadoble hélice. El polímero contienegenéticaspara el desarrollo, funcionamiento, crecimiento yreproducciónde todoslos organismosy muchosvirus. El ADN yel ácido ribonucleico(ARN) sonácidos nucleicos. Junto conlas proteínas,los lípidosy los carbohidratos complejos (polisacáridos), los ácidos nucleicos son uno de los cuatro tipos principales demacromoléculasvidaconocidas.

Las dos cadenas de ADN se conocen como polinucleótidos, ya que están compuestas por unidades monoméricas más simples llamadas nucleótidos . [ 2 ] [ 3 ] Cada nucleótido está compuesto por una de las cuatro nucleobases que contienen nitrógeno ( citosina [C], guanina [G], adenina [A] o timina [T]), un azúcar llamado desoxirribosa y un grupo fosfato . Los nucleótidos se unen entre sí en una cadena mediante enlaces covalentes (conocidos como enlaces fosfodiéster ) entre el azúcar de un nucleótido y el fosfato del siguiente, lo que da como resultado una estructura alternada de azúcar-fosfato . Las bases nitrogenadas de las dos cadenas de polinucleótidos separadas se unen entre sí, según las reglas de apareamiento de bases (A con T y C con G), mediante enlaces de hidrógeno para formar el ADN de doble cadena. Las bases nitrogenadas complementarias se dividen en dos grupos: las pirimidinas de un solo anillo y las purinas de doble anillo . En el ADN, las pirimidinas son la timina y la citosina; las purinas son la adenina y la guanina.

Ambas hebras del ADN de doble cadena almacenan la misma información biológica . Esta información se replica cuando las dos hebras se separan. Las dos hebras de ADN corren en direcciones opuestas entre sí y, por lo tanto, son antiparalelas . A cada azúcar se une uno de los cuatro tipos de nucleobases (o bases ). Es la secuencia de estas cuatro nucleobases a lo largo de la cadena principal la que codifica la información genética. Las hebras de ARN se crean utilizando las hebras de ADN como plantilla en un proceso llamado transcripción , donde las bases de ADN se intercambian por sus bases correspondientes, excepto en el caso de la timina (T), para la cual el ARN sustituye el uracilo (U). [ 4 ] Bajo el código genético , estas hebras de ARN especifican la secuencia de aminoácidos dentro de las proteínas en un proceso llamado traducción .

Dentro de las células eucariotas, el ADN se organiza en estructuras largas llamadas cromosomas . Antes de la división celular típica , estos cromosomas se duplican en el proceso de replicación del ADN, proporcionando un conjunto completo de cromosomas para cada célula hija. Los organismos eucariotas ( animales , plantas , hongos y protistas ) almacenan la mayor parte de su ADN dentro del núcleo celular como ADN nuclear , y una parte en las mitocondrias como ADN mitocondrial o en los cloroplastos como ADN cloroplástico . [ 5 ] En contraste, los procariotas ( bacterias y arqueas ) almacenan su ADN solo en el citoplasma , en cromosomas circulares . Dentro de los cromosomas eucariotas, las proteínas de la cromatina , como las histonas , compactan y organizan el ADN. Estas estructuras compactadoras guían las interacciones entre el ADN y otras proteínas, ayudando a controlar qué partes del ADN se transcriben.

Propiedades

Estructura química del ADN; los enlaces de hidrógeno se muestran como líneas punteadas. Cada extremo de la doble hélice tiene un fosfato 5' expuesto en una hebra y un grupo hidroxilo 3' expuesto (—OH) en la otra.

El ADN es un polímero largo formado por unidades repetitivas llamadas nucleótidos . [ 6 ] [ 7 ] El ADN no suele existir como una sola hebra, sino como un par de hebras que se mantienen firmemente unidas. [ 8 ] [ 9 ] Estas dos largas hebras se enrollan una alrededor de la otra, formando una doble hélice . El nucleótido contiene tanto un segmento de la cadena principal de la molécula (que mantiene unida la cadena) como una nucleobase (que interactúa con la otra hebra de ADN en la hélice). Una nucleobase unida a un azúcar se llama nucleósido , y una base unida a un azúcar y a uno o más grupos fosfato se llama nucleótido . Un biopolímero compuesto por múltiples nucleótidos unidos (como en el ADN) se llama polinucleótido . [ 10 ]

La estructura del ADN es dinámica a lo largo de su longitud, pudiendo enrollarse en bucles apretados y otras formas. [ 11 ] En todas las especies está compuesta por dos cadenas helicoidales, unidas entre sí por enlaces de hidrógeno . Las dos cadenas están enrolladas alrededor del mismo eje (pero no directamente opuestas entre sí) y tienen el mismo paso de 34 ångströms (3,4 nm ) . Ignorando las identidades de las bases, el grupo de líneas es D 1 (q), donde q representa la vuelta por par de bases, que es alrededor de una décima de vuelta completa. En la forma usual (ADN-B), el giro es dextrógiro, como un tornillo normal que avanza al girar en el sentido de las agujas del reloj. El par de cadenas tiene un radio de 10 Å (1,0 nm) . [ 8 ] Según otro estudio, cuando se midió en una solución diferente, la cadena de ADN midió 22–26 Å (2,2–2,6 nm) de ancho, y una unidad de nucleótido midió 3,3 Å (0,33 nm) de largo. [ 12 ] La densidad de flotación de la mayor parte del ADN es 1,7 g/ cm³ . [ 13 ]       

La estructura básica de la cadena de ADN está formada por grupos alternados de fosfato y azúcar . [ 14 ] El azúcar en el ADN es la 2-desoxirribosa , que es un azúcar pentosa (de cinco carbonos ). Los azúcares se unen mediante grupos fosfato que forman enlaces fosfodiéster entre el tercer y el quinto átomo de carbono de anillos de azúcar adyacentes. Estos se conocen como carbonos del extremo 3' (extremo tres prima) y del extremo 5' (extremo cinco prima), utilizándose el símbolo prima para distinguir estos átomos de carbono de los de la base a la que la desoxirribosa forma un enlace glucosídico . [ 9 ]

Por lo tanto, cualquier cadena de ADN normalmente tiene un extremo con un grupo fosfato unido al carbono 5′ de una ribosa (el fosforilo 5′) y otro extremo con un grupo hidroxilo libre unido al carbono 3′ de una ribosa (el hidroxilo 3′). La orientación de los carbonos 3′ y 5′ a lo largo del esqueleto de azúcar-fosfato confiere direccionalidad (a veces llamada polaridad) a cada cadena de ADN. En una doble hélice de ácido nucleico , la dirección de los nucleótidos en una cadena es opuesta a su dirección en la otra: las cadenas son antiparalelas . Se dice que los extremos asimétricos de las cadenas de ADN tienen una direccionalidad de extremo 5' (5') y extremo 3' (3'), donde el extremo 5' tiene un grupo fosfato terminal y el extremo 3' un grupo hidroxilo terminal. Una diferencia importante entre el ADN y el ARN es el azúcar, ya que la 2-desoxirribosa del ADN es reemplazada por la ribosa , un azúcar pentosa relacionado, en el ARN. [ 9 ]

Una sección de ADN. Las bases se encuentran horizontalmente entre las dos hebras en espiral [ 15 ] ( versión animada ).

La doble hélice del ADN se estabiliza principalmente por dos fuerzas: los enlaces de hidrógeno entre nucleótidos y las interacciones de apilamiento de bases entre las nucleobases aromáticas . [ 16 ] Las cuatro bases que se encuentran en el ADN son adenina ( A ), citosina ( C ), guanina ( G ) y timina ( T ). Estas cuatro bases se unen al azúcar-fosfato para formar el nucleótido completo, como se muestra para el monofosfato de adenosina . La adenina se aparea con la timina y la guanina con la citosina, formando pares de bases AT y GC . [ 17 ] [ 18 ]

Clasificación de nucleobases

Las nucleobases se clasifican en dos tipos: las purinas , A y G , que son compuestos heterocíclicos fusionados de cinco y seis miembros , y las pirimidinas , los anillos de seis miembros C y T. [ 9 ] Una quinta nucleobase pirimídica, el uracilo ( U ), suele ocupar el lugar de la timina en el ARN y se diferencia de esta por carecer de un grupo metilo en su anillo. Además del ARN y el ADN, se han creado muchos análogos artificiales de ácidos nucleicos para estudiar las propiedades de estos últimos o para su uso en biotecnología. [ 19 ]

Bases no canónicas

En el ADN se encuentran bases modificadas. La primera de ellas, identificada en 1925, fue la 5-metilcitosina , hallada en el genoma de Mycobacterium tuberculosis. [ 20 ] La presencia de estas bases no canónicas en los virus bacterianos ( bacteriófagos ) tiene como objetivo evadir las enzimas de restricción presentes en las bacterias. Este sistema enzimático actúa, al menos en parte, como un sistema inmunitario molecular que protege a las bacterias de la infección viral. [ 21 ] Las modificaciones de las bases citosina y adenina, las bases de ADN más comunes y modificadas, desempeñan funciones vitales en el control epigenético de la expresión génica en plantas y animales. [ 22 ]

Se sabe que en el ADN existen varias bases no canónicas. [ 23 ] La mayoría de ellas son modificaciones de las bases canónicas más uracilo.

  • Adenina modificada
    • N6-carbamoil-metiladenina
    • N6-metiladenina
  • Guanina modificada
    • 7-Deazaguanina
    • 7-metilguanina
  • Citosina modificada
    • N4-metilcitosina
    • 5-Carboxilcitosina
    • 5-formilcitosina
    • 5-Glicosilhidroximetilcitosina
    • 5-hidroxicitosina
    • 5-metilcitosina
  • Timidina modificada
    • α-Glutamitimidina
    • α-Putresciniltimina
  • Uracilo y modificaciones
    • Base J
    • Uracilo
    • 5-Dihidroxipentauracilo
    • 5-hidroximetildeoxiuracilo
  • Otros
    • Deoxiarqueosina
    • 2,6-Diaminopurina (2-Aminoadenina)

Surcos

Surcos mayor y menor del ADN. Este último es un sitio de unión para el colorante Hoechst 33258.

Las hebras dobles helicoidales forman la estructura principal del ADN. Otra doble hélice puede encontrarse trazando los espacios, o surcos, entre las hebras. Estos huecos son adyacentes a los pares de bases y pueden proporcionar un sitio de unión . Como las hebras no están ubicadas simétricamente entre sí, los surcos tienen tamaños desiguales. El surco mayor tiene 22 angstroms (2,2 nm) de ancho, mientras que el surco menor tiene 12 Å (1,2 nm) de ancho. [ 24 ] Debido al mayor ancho del surco mayor, los bordes de las bases son más accesibles en el surco mayor que en el surco menor. Como resultado, las proteínas como los factores de transcripción que pueden unirse a secuencias específicas en el ADN de doble hebra generalmente hacen contacto con los lados de las bases expuestos en el surco mayor. [ 25 ] Esta situación varía en conformaciones inusuales del ADN dentro de la célula (ver más abajo) , pero los surcos mayor y menor siempre se nombran para reflejar las diferencias de ancho que se verían si el ADN se retorciera de nuevo a la forma B ordinaria .   

Emparejamiento de bases

Arriba, un par de bases GC con tres enlaces de hidrógeno . Abajo, un par de bases AT con dos enlaces de hidrógeno. Los enlaces de hidrógeno no covalentes entre los pares se muestran con líneas discontinuas.

En una doble hélice de ADN, cada tipo de nucleobase en una hebra se une con un solo tipo de nucleobase en la otra hebra. Esto se llama apareamiento de bases complementarias . Las purinas forman enlaces de hidrógeno con las pirimidinas, con la adenina uniéndose solo a la timina en dos enlaces de hidrógeno, y la citosina uniéndose solo a la guanina en tres enlaces de hidrógeno. Esta disposición de dos nucleótidos que se unen a través de la doble hélice (de anillo de seis carbonos a anillo de seis carbonos) se llama par de bases de Watson-Crick. El ADN con alto contenido de GC es más estable que el ADN con bajo contenido de GC . Un par de bases de Hoogsteen (uniendo el anillo de 6 carbonos con el anillo de 5 carbonos mediante enlaces de hidrógeno) es una variación rara del apareamiento de bases. [ 26 ] Como los enlaces de hidrógeno no son covalentes , se pueden romper y volver a unir con relativa facilidad. Las dos hebras de ADN en una doble hélice se pueden separar como una cremallera, ya sea por una fuerza mecánica o por alta temperatura . [ 27 ] Como resultado de esta complementariedad de pares de bases, toda la información en la secuencia de doble cadena de una hélice de ADN se duplica en cada cadena, lo cual es vital para la replicación del ADN. Esta interacción reversible y específica entre pares de bases complementarias es fundamental para todas las funciones del ADN en los organismos. [ 7 ]

ADN monocatenario frente a ADN bicatenario

La mayoría de las moléculas de ADN son en realidad dos cadenas poliméricas unidas helicoidalmente mediante enlaces no covalentes. Esta estructura de doble cadena (dsDNA) se mantiene principalmente gracias a las interacciones de apilamiento de bases dentro de la cadena, que son más fuertes para las pilas de G y C. Las dos cadenas pueden separarse —un proceso conocido como fusión— para formar dos moléculas de ADN de cadena simple (ssDNA). La fusión ocurre a altas temperaturas, baja concentración de sal y pH alto (el pH bajo también funde el ADN, pero dado que el ADN es inestable debido a la despurinación ácida, rara vez se utiliza).

La estabilidad de la forma de ADN bicatenario depende no solo del contenido de GC (% de pares de bases G,C ), sino también de la secuencia (ya que el apilamiento es específico de la secuencia) y de la longitud (las moléculas más largas son más estables). La estabilidad se puede medir de varias maneras; una forma común es la temperatura de fusión (también llamada valor T m ), que es la temperatura a la que el 50% de las moléculas de doble cadena se convierten en moléculas de cadena simple; la temperatura de fusión depende de la fuerza iónica y de la concentración de ADN. En consecuencia, tanto el porcentaje de pares de bases GC como la longitud total de una doble hélice de ADN determinan la fuerza de la asociación entre las dos cadenas de ADN. Las hélices de ADN largas con un alto contenido de GC tienen cadenas que interactúan más fuertemente, mientras que las hélices cortas con un alto contenido de AT tienen cadenas que interactúan más débilmente. [ 28 ] En biología, las partes de la doble hélice del ADN que necesitan separarse fácilmente, como la caja TATAAT Pribnow en algunos promotores , tienden a tener un alto contenido de AT , lo que hace que las hebras sean más fáciles de separar. [ 29 ]

En el laboratorio, la fuerza de esta interacción se puede medir determinando la temperatura de fusión T m necesaria para romper la mitad de los enlaces de hidrógeno. Cuando todos los pares de bases de una doble hélice de ADN se funden, las hebras se separan y existen en solución como dos moléculas completamente independientes. Estas moléculas de ADN monocatenario no tienen una forma común, pero algunas conformaciones son más estables que otras. [ 30 ]

Cantidad

Cariograma esquemático de un ser humano. Muestra 22 cromosomas homólogos , tanto la versión femenina (XX) como la masculina (XY) del cromosoma sexual (abajo a la derecha), así como el genoma mitocondrial (a escala en la parte inferior izquierda). La escala azul a la izquierda de cada par de cromosomas (y del genoma mitocondrial) muestra su longitud en millones de pares de bases de ADN .

En los humanos, el genoma nuclear diploide femenino total por célula se extiende por 6,37 pares de gigabases (Gbp), mide 208,23 cm de largo y pesa 6,51 picogramos (pg). [ 31 ] Los valores masculinos son 6,27 Gbp, 205,00 cm, 6,41 pg. [ 31 ] Cada polímero de ADN puede contener cientos de millones de nucleótidos, como en el cromosoma 1. El cromosoma 1 es el cromosoma humano más grande con aproximadamente 220 millones de pares de bases , y sería  85  mm de largo si se endereza. [ 32 ]

En los eucariotas , además del ADN nuclear , también existe el ADN mitocondrial (ADNmt), que codifica ciertas proteínas utilizadas por las mitocondrias. El ADNmt suele ser relativamente pequeño en comparación con el ADN nuclear. Por ejemplo, el ADN mitocondrial humano forma moléculas circulares cerradas, cada una de las cuales contiene 16 569 [ 33 ] [ 34 ] pares de bases de ADN, [ 35 ] y cada una de estas moléculas normalmente contiene un conjunto completo de genes mitocondriales. Cada mitocondria humana contiene, en promedio, aproximadamente 5 de estas moléculas de ADNmt. [ 35 ] Cada célula humana contiene aproximadamente 100 mitocondrias, lo que da un número total de moléculas de ADNmt por célula humana de aproximadamente 500. [ 35 ] Sin embargo, la cantidad de mitocondrias por célula también varía según el tipo de célula, y un óvulo puede contener 100 000 mitocondrias, lo que corresponde a hasta 1 500 000 copias del genoma mitocondrial (que constituye hasta el 90 % del ADN de la célula). [ 36 ]

Sentido y antisentido

Una secuencia de ADN se denomina secuencia "sentido" si es idéntica a la de una copia de ARN mensajero que se traduce en proteína. [ 37 ] La secuencia en la hebra opuesta se denomina secuencia "antisentido". Tanto las secuencias sentido como las antisentido pueden existir en diferentes partes de la misma hebra de ADN (es decir, ambas hebras pueden contener secuencias sentido y antisentido). Tanto en procariotas como en eucariotas, se producen secuencias de ARN antisentido, pero las funciones de estos ARN no están del todo claras. [ 38 ] Una propuesta es que los ARN antisentido participan en la regulación de la expresión génica mediante el apareamiento de bases ARN-ARN. [ 39 ]

Algunas secuencias de ADN en procariotas y eucariotas, y más en plásmidos y virus , difuminan la distinción entre las hebras con sentido y antisentido al tener genes superpuestos . [ 40 ] En estos casos, algunas secuencias de ADN cumplen una doble función, codificando una proteína cuando se leen a lo largo de una hebra y una segunda proteína cuando se leen en la dirección opuesta a lo largo de la otra hebra. En bacterias , esta superposición puede estar implicada en la regulación de la transcripción génica, [ 41 ] mientras que en virus, los genes superpuestos aumentan la cantidad de información que se puede codificar dentro del pequeño genoma viral. [ 42 ]

Superenrollado

El ADN puede retorcerse como una cuerda en un proceso llamado superenrollamiento del ADN . En su estado "relajado", una hebra del ADN generalmente rodea el eje de la doble hélice una vez cada 10,4 pares de bases, pero si el ADN se retuerce, las hebras se enrollan más o menos apretadas. [ 43 ] Si el ADN se retuerce en la dirección de la hélice, se trata de superenrollamiento positivo, y las bases se mantienen más unidas. Si se retuercen en la dirección opuesta, se trata de superenrollamiento negativo, y las bases se separan más fácilmente. En la naturaleza, la mayoría del ADN tiene un ligero superenrollamiento negativo introducido por enzimas llamadas topoisomerasas . [ 44 ] Estas enzimas también son necesarias para aliviar las tensiones de torsión introducidas en las hebras de ADN durante procesos como la transcripción y la replicación del ADN . [ 45 ]

Estructuras de ADN alternativas

De izquierda a derecha, las estructuras del ADN- A , B y Z.

El ADN existe en muchas conformaciones posibles que incluyen las formas A-ADN , B-ADN y Z-ADN , aunque solo el B-ADN y el Z-ADN se han observado directamente en organismos funcionales. [ 14 ] La conformación que adopta el ADN depende del nivel de hidratación, la secuencia de ADN, la cantidad y dirección del superenrollamiento, las modificaciones químicas de las bases, el tipo y la concentración de iones metálicos y la presencia de poliaminas en solución. [ 46 ]

Los primeros informes publicados de patrones de difracción de rayos X de ADN-A —y también de ADN-B— utilizaron análisis basados ​​en funciones de Patterson que proporcionaban solo una cantidad limitada de información estructural para fibras de ADN orientadas. [ 47 ] [ 48 ] Wilkins et al. propusieron un análisis alternativo en 1953 para los patrones de dispersión de rayos X de ADN-B in vivo de fibras de ADN altamente hidratadas en términos de cuadrados de funciones de Bessel . [ 49 ] En la misma revista, James Watson y Francis Crick presentaron su análisis de modelado molecular de los patrones de difracción de rayos X del ADN para sugerir que la estructura era una doble hélice. [ 8 ]

Aunque la forma B-ADN es la más común en las condiciones que se encuentran en las células, [ 50 ] no es una conformación bien definida, sino una familia de conformaciones de ADN relacionadas [ 51 ] que se presentan en los altos niveles de hidratación presentes en las células. Sus patrones de difracción y dispersión de rayos X correspondientes son característicos de paracristales moleculares con un grado significativo de desorden. [ 52 ] [ 53 ]

En comparación con el ADN-B, la forma A-ADN es una espiral dextrógira más ancha , con un surco menor ancho y poco profundo y un surco mayor más estrecho y profundo. La forma A se presenta en condiciones no fisiológicas en muestras de ADN parcialmente deshidratadas, mientras que en la célula puede producirse en apareamientos híbridos de cadenas de ADN y ARN, y en complejos enzima-ADN. [ 54 ] [ 55 ] Los segmentos de ADN donde las bases han sido modificadas químicamente por metilación pueden experimentar un cambio conformacional mayor y adoptar la forma Z. En este caso, las cadenas giran alrededor del eje helicoidal en una espiral levógira, lo opuesto a la forma B más común. [ 56 ] Estas estructuras inusuales pueden ser reconocidas por proteínas de unión específicas al ADN-Z y pueden estar involucradas en la regulación de la transcripción. [ 57 ]

Química alternativa del ADN

Durante muchos años, los exobiólogos han propuesto la existencia de una biosfera en la sombra , una biosfera microbiana postulada de la Tierra que utiliza procesos bioquímicos y moleculares radicalmente diferentes a los de la vida actualmente conocida. Una de las propuestas fue la existencia de formas de vida que utilizan arsénico en lugar de fósforo en el ADN . En 2010 se anunció un informe sobre la posibilidad de que esto ocurriera en la bacteria GFAJ-1 , [ 58 ] [ 59 ] aunque la investigación fue cuestionada, [ 59 ] [ 60 ] y la evidencia sugiere que la bacteria previene activamente la incorporación de arsénico en la estructura del ADN y otras biomoléculas. [ 61 ]

Estructuras cuádruplex

Cuadruplex de ADN formado por repeticiones de telómeros . La conformación en bucle del esqueleto de ADN es muy diferente de la hélice de ADN típica. Las esferas verdes en el centro representan iones de potasio. [ 62 ]

En los extremos de los cromosomas lineales se encuentran regiones especializadas de ADN llamadas telómeros . La función principal de estas regiones es permitir que la célula replique los extremos de los cromosomas mediante la enzima telomerasa , ya que las enzimas que normalmente replican el ADN no pueden copiar los extremos 3′ de los cromosomas. [ 63 ] Estas tapas cromosómicas especializadas también ayudan a proteger los extremos del ADN e impiden que los sistemas de reparación del ADN en la célula los traten como daños que deben corregirse. [ 64 ] En las células humanas , los telómeros suelen ser segmentos de ADN monocatenario que contienen varios miles de repeticiones de una secuencia simple TTAGGG. [ 65 ]

Estas secuencias ricas en guanina pueden estabilizar los extremos de los cromosomas mediante la formación de estructuras de conjuntos apilados de unidades de cuatro bases, en lugar de los pares de bases habituales que se encuentran en otras moléculas de ADN. Aquí, cuatro bases de guanina, conocidas como tétrada de guanina , forman una placa plana. Estas unidades planas de cuatro bases se apilan unas sobre otras para formar una estructura estable de G-cuadruplex . [ 66 ] Estas estructuras se estabilizan mediante enlaces de hidrógeno entre los bordes de las bases y la quelación de un ion metálico en el centro de cada unidad de cuatro bases. [ 67 ] También se pueden formar otras estructuras, con el conjunto central de cuatro bases proveniente de una sola hebra plegada alrededor de las bases, o de varias hebras paralelas diferentes, cada una de las cuales aporta una base a la estructura central.

Además de estas estructuras apiladas, los telómeros también forman grandes estructuras en bucle llamadas bucles teloméricos o bucles T. En estos, el ADN monocatenario se enrolla formando un círculo largo estabilizado por proteínas de unión a telómeros. [ 68 ] En el extremo del bucle T, el ADN monocatenario del telómero se mantiene unido a una región de ADN bicatenario mediante la hebra del telómero, interrumpiendo la doble hélice del ADN y formando pares de bases con una de las dos hebras. Esta estructura de triple hebra se denomina bucle de desplazamiento o bucle D. [ 66 ]

ADN ramificado

El ADN ramificado puede formar redes que contienen múltiples ramificaciones.

En el ADN, el deshilachamiento se produce cuando existen regiones no complementarias en el extremo de una doble hebra de ADN que, de otro modo, sería complementaria. Sin embargo, el ADN ramificado puede aparecer si se introduce una tercera hebra de ADN que contiene regiones adyacentes capaces de hibridar con las regiones deshilachadas de la doble hebra preexistente. Aunque el ejemplo más simple de ADN ramificado involucra solo tres hebras de ADN, también son posibles complejos que incluyen hebras adicionales y múltiples ramificaciones. [ 69 ] El ADN ramificado puede utilizarse en nanotecnología para construir formas geométricas; véase la sección sobre usos en tecnología más adelante.

bases artificiales

Se han sintetizado varias nucleobases artificiales y se han incorporado con éxito en el análogo de ADN de ocho bases llamado ADN Hachimoji . Denominadas S, B, P y Z, estas bases artificiales son capaces de unirse entre sí de forma predecible (S–B y P–Z), mantener la estructura de doble hélice del ADN y ser transcritas a ARN. Su existencia podría considerarse una indicación de que no hay nada especial en las cuatro nucleobases naturales que evolucionaron en la Tierra. [ 70 ] [ 71 ] Por otro lado, el ADN está estrechamente relacionado con el ARN , que no solo actúa como un transcrito del ADN, sino que también realiza muchas tareas en las células como máquinas moleculares. Para ello, debe plegarse en una estructura. Se ha demostrado que para permitir la creación de todas las estructuras posibles se requieren al menos cuatro bases para el ARN correspondiente, [ 72 ] mientras que un número mayor también es posible, pero esto iría en contra del principio natural del mínimo esfuerzo .

Acidez

Los grupos fosfato del ADN le confieren propiedades ácidas similares a las del ácido fosfórico , por lo que puede considerarse un ácido fuerte . Se ioniza completamente a un pH celular normal, liberando protones que dejan cargas negativas en los grupos fosfato. Estas cargas negativas protegen el ADN de la degradación por hidrólisis al repeler los nucleófilos que podrían hidrolizarlo. [ 73 ]

Aspecto macroscópico

ADN impuro extraído de una naranja

El ADN puro extraído de las células forma grumos blancos y filamentosos. [ 74 ]

Modificaciones químicas y alteración del empaquetamiento del ADN

Modificaciones de bases y empaquetamiento del ADN

Estructura de la citosina con y sin el grupo 5-metilo. La desaminación convierte la 5-metilcitosina en timina.

La expresión génica está influenciada por la forma en que el ADN se empaqueta en los cromosomas, en una estructura denominada cromatina . Las modificaciones de las bases pueden estar implicadas en el empaquetamiento, y las regiones con baja o nula expresión génica suelen contener altos niveles de metilación de las bases de citosina . El empaquetamiento del ADN y su influencia en la expresión génica también pueden producirse mediante modificaciones covalentes del núcleo de la proteína histona alrededor del cual el ADN se enrolla en la estructura de la cromatina, o bien mediante la remodelación llevada a cabo por complejos de remodelación de la cromatina (véase Remodelación de la cromatina ). Además, existe una interacción entre la metilación del ADN y la modificación de las histonas, por lo que pueden afectar de forma coordinada a la cromatina y a la expresión génica. [ 75 ]

Por ejemplo, la metilación de la citosina produce 5-metilcitosina , que es importante para la inactivación del cromosoma X. [ 76 ] El nivel promedio de metilación varía entre organismos: el gusano Caenorhabditis elegans carece de metilación de la citosina, mientras que los vertebrados tienen niveles más altos, con hasta un 1% de su ADN que contiene 5-metilcitosina. [ 77 ] A pesar de la importancia de la 5-metilcitosina, puede desaminarse para dejar una base de timina, por lo que las citosinas metiladas son particularmente propensas a mutaciones . [ 78 ] Otras modificaciones de bases incluyen la metilación de la adenina en bacterias, la presencia de 5-hidroximetilcitosina en el cerebro , [ 79 ] y la glicosilación del uracilo para producir la "base J" en los cinetoplástidos . [ 80 ] [ 81 ]

Daño

Un aducto covalente entre una forma metabólicamente activada de benzo[ a ]pireno , el principal mutágeno del humo del tabaco , y ADN [ 82 ]

El ADN puede ser dañado por muchos tipos de mutágenos , que cambian la secuencia del ADN . Los mutágenos incluyen agentes oxidantes , agentes alquilantes y también radiación electromagnética de alta energía como la luz ultravioleta y los rayos X. El tipo de daño al ADN producido depende del tipo de mutágeno. Por ejemplo, la luz UV puede dañar el ADN al producir dímeros de timina , que son enlaces cruzados entre bases de pirimidina. [ 83 ] Por otro lado, los oxidantes como los radicales libres o el peróxido de hidrógeno producen múltiples formas de daño, incluidas modificaciones de bases, particularmente de guanosina, y roturas de doble cadena. [ 84 ] Una célula humana típica contiene alrededor de 150 000 bases que han sufrido daño oxidativo. [ 85 ] De estas lesiones oxidativas, las más peligrosas son las roturas de doble cadena, ya que son difíciles de reparar y pueden producir mutaciones puntuales , inserciones , deleciones de la secuencia de ADN y translocaciones cromosómicas . [ 86 ] Estas mutaciones pueden causar cáncer . Debido a las limitaciones inherentes en los mecanismos de reparación del ADN, si los humanos vivieran lo suficiente, todos eventualmente desarrollarían cáncer. [ 87 ] [ 88 ] Los daños en el ADN que ocurren naturalmente , debido a procesos celulares normales que producen especies reactivas de oxígeno, las actividades hidrolíticas del agua celular, etc., también ocurren con frecuencia. Aunque la mayoría de estos daños se reparan, en cualquier célula puede quedar algún daño en el ADN a pesar de la acción de los procesos de reparación. Estos daños residuales en el ADN se acumulan con la edad en los tejidos posmitóticos de los mamíferos. Esta acumulación parece ser una causa subyacente importante del envejecimiento. [ 89 ] [ 90 ] [ 91 ]

Muchos mutágenos se insertan en el espacio entre dos pares de bases adyacentes; este proceso se denomina intercalación . La mayoría de los intercaladores son moléculas aromáticas y planas; ejemplos de ello son el bromuro de etidio , las acridinas , la daunomicina y la doxorrubicina . Para que un intercalador se inserte entre pares de bases, estas deben separarse, distorsionando las cadenas de ADN mediante el desenrollamiento de la doble hélice. Esto inhibe tanto la transcripción como la replicación del ADN, causando toxicidad y mutaciones. [ 92 ] Como resultado, los intercaladores de ADN pueden ser carcinógenos y, en el caso de la talidomida, un teratógeno . [ 93 ] Otros, como el epóxido de diol de benzo[ a ]pireno y la aflatoxina, forman aductos de ADN que inducen errores en la replicación. [ 94 ] Sin embargo, debido a su capacidad para inhibir la transcripción y la replicación del ADN, otras toxinas similares también se utilizan en quimioterapia para inhibir el rápido crecimiento de las células cancerosas . [ 95 ]

Funciones biológicas

Localización del ADN nuclear eucariota dentro de los cromosomas

El ADN suele presentarse como cromosomas lineales en eucariotas y cromosomas circulares en procariotas . El conjunto de cromosomas de una célula conforma su genoma ; el genoma humano tiene aproximadamente 3 mil millones de pares de bases de ADN organizados en 46 cromosomas. [ 96 ] La información que contiene el ADN se almacena en la secuencia de fragmentos de ADN llamados genes . La transmisión de la información genética en los genes se logra mediante el apareamiento de bases complementarias. Por ejemplo, en la transcripción, cuando una célula utiliza la información de un gen, la secuencia de ADN se copia en una secuencia de ARN complementaria mediante la atracción entre el ADN y los nucleótidos de ARN correctos. Generalmente, esta copia de ARN se utiliza para sintetizar una secuencia de proteína correspondiente en un proceso llamado traducción , que depende de la misma interacción entre los nucleótidos de ARN. De forma alternativa, una célula puede copiar su información genética en un proceso llamado replicación del ADN . Los detalles de estas funciones se tratan en otros artículos; aquí nos centramos en las interacciones entre el ADN y otras moléculas que median la función del genoma.

Genomas

El ADN genómico se empaqueta de forma compacta y ordenada en un proceso llamado condensación del ADN , para ajustarse a los pequeños volúmenes disponibles de la célula. En los eucariotas, el ADN se localiza en el núcleo celular , con pequeñas cantidades en las mitocondrias y los cloroplastos . En los procariotas, el ADN se encuentra dentro de una estructura de forma irregular en el citoplasma llamada nucleoide . [ 97 ]

La información genética funcional de un genoma se encuentra en los genes, las secuencias reguladoras, los orígenes de replicación, los centrómeros, los telómeros y los segmentos necesarios para la estructura tridimensional de la cromatina. En muchos eucariotas complejos, solo una pequeña fracción de la secuencia total se dedica a los diversos elementos funcionales. Por ejemplo, en los humanos, menos del 10 % del genoma tiene una función definida y el resto (90 %) es probablemente ADN basura . (Véase también [ADN no codificante]).

Transcripción y traducción

Un gen es una secuencia de ADN que contiene información genética y puede influir en el fenotipo de un organismo. Dentro de un gen, la secuencia de bases a lo largo de una cadena de ADN define una secuencia de ARN mensajero , que a su vez define una o más secuencias de proteínas. La relación entre las secuencias de nucleótidos de los genes y las secuencias de aminoácidos de las proteínas está determinada por las reglas de traducción , conocidas colectivamente como código genético . El código genético consta de "palabras" de tres letras llamadas codones, formadas a partir de una secuencia de tres nucleótidos (por ejemplo, ACT, CAG, TTT).

En la transcripción, los codones de un gen se copian en el ARN mensajero mediante la ARN polimerasa . Esta copia de ARN es decodificada por un ribosoma que lee la secuencia de ARN mediante el apareamiento de bases del ARN mensajero con el ARN de transferencia , que transporta los aminoácidos. Dado que hay 4 bases en combinaciones de 3 letras, existen 64 codones posibles (4³ combinaciones  ). Estos codifican los veinte aminoácidos estándar , lo que hace que la mayoría de los aminoácidos tengan más de un codón posible. También existen tres codones de parada o sin sentido que indican el final de la región codificante: los codones TAG, TAA y TGA (UAG, UAA y UGA en el ARNm).

Replicación

Replicación del ADN: La doble hélice se desenrolla mediante una helicasa y una topoisomerasa.A continuación , una ADN polimerasa produce la copia de la cadena conductora . Otra ADN polimerasa se une a la cadena rezagada . Esta enzima crea segmentos discontinuos (llamados fragmentos de Okazaki ) antes de que la ADN ligasa los una.

La división celular es esencial para el crecimiento de un organismo, pero, cuando una célula se divide, debe replicar el ADN de su genoma para que las dos células hijas tengan la misma información genética que su progenitora. La estructura de doble cadena del ADN proporciona un mecanismo sencillo para la replicación del ADN . En este proceso, las dos cadenas se separan y luego la secuencia de ADN complementaria de cada cadena se recrea mediante una enzima llamada ADN polimerasa . Esta enzima crea la cadena complementaria encontrando la base correcta mediante el apareamiento de bases complementarias y uniéndola a la cadena original. Como las ADN polimerasas solo pueden extender una cadena de ADN en dirección 5′ a 3′, se utilizan diferentes mecanismos para copiar las cadenas antiparalelas de la doble hélice. [ 98 ] De esta manera, la base en la cadena antigua determina qué base aparece en la nueva cadena, y la célula termina con una copia perfecta de su ADN.

ácidos nucleicos extracelulares

El ADN extracelular desnudo (ADNe), liberado en su mayor parte por la muerte celular, es prácticamente ubicuo en el medio ambiente. Su concentración en el suelo puede alcanzar los 2 μg/L, y en ambientes acuáticos naturales, los 88 μg/L. [ 99 ] Se han propuesto diversas funciones posibles para el ADNe: puede estar involucrado en la transferencia horizontal de genes ; [ 100 ] puede proporcionar nutrientes; [ 101 ] y puede actuar como un amortiguador para reclutar o titular iones o antibióticos. [ 102 ] El ADN extracelular actúa como un componente funcional de la matriz extracelular en los biofilms de varias especies bacterianas. Puede actuar como un factor de reconocimiento para regular la adhesión y dispersión de tipos celulares específicos en el biofilm; [ 103 ] puede contribuir a la formación del biofilm; [ 104 ] y puede contribuir a la resistencia física del biofilm y a su resistencia al estrés biológico. [ 105 ]

El ADN fetal libre de células se encuentra en la sangre de la madre y puede secuenciarse para determinar una gran cantidad de información sobre el feto en desarrollo. [ 106 ]

Bajo el nombre de ADN ambiental (ADNe), el uso de ADNe ha aumentado en las ciencias naturales como herramienta de estudio para la ecología , monitoreando los movimientos y la presencia de especies en el agua, el aire o la tierra, y evaluando la biodiversidad de un área. [ 107 ] [ 108 ]

Interacciones con proteínas

Todas las funciones del ADN dependen de las interacciones con proteínas. Estas interacciones pueden ser inespecíficas, o bien la proteína puede unirse específicamente a una única secuencia de ADN. Las enzimas también pueden unirse al ADN, y entre ellas, las polimerasas, que copian la secuencia de bases del ADN durante la transcripción y la replicación, son particularmente importantes.

proteínas de unión al ADN

Interacción del ADN (en naranja) con las histonas (en azul). Los aminoácidos básicos de estas proteínas se unen a los grupos fosfato ácidos del ADN.

Las proteínas estructurales que se unen al ADN son ejemplos bien conocidos de interacciones no específicas ADN-proteína. Dentro de los cromosomas, el ADN se mantiene en complejos con proteínas estructurales. Estas proteínas organizan el ADN en una estructura compacta llamada cromatina . En eucariotas, esta estructura implica la unión del ADN a un complejo de pequeñas proteínas básicas llamadas histonas , mientras que en procariotas intervienen múltiples tipos de proteínas. [ 109 ] [ 110 ] Las histonas forman un complejo en forma de disco llamado nucleosoma , que contiene dos vueltas completas de ADN de doble cadena enrolladas alrededor de su superficie. Estas interacciones no específicas se forman a través de residuos básicos en las histonas, que forman enlaces iónicos con el esqueleto ácido de azúcar-fosfato del ADN, y por lo tanto son en gran medida independientes de la secuencia de bases. [ 111 ] Las modificaciones químicas de estos residuos de aminoácidos básicos incluyen metilación , fosforilación y acetilación . [ 112 ] Estos cambios químicos alteran la fuerza de la interacción entre el ADN y las histonas, haciendo que el ADN sea más o menos accesible a los factores de transcripción y cambiando la tasa de transcripción. [ 113 ] Otras proteínas de unión al ADN no específicas en la cromatina incluyen las proteínas del grupo de alta movilidad, que se unen al ADN doblado o distorsionado. [ 114 ] Estas proteínas son importantes para doblar los conjuntos de nucleosomas y organizarlos en las estructuras más grandes que componen los cromosomas. [ 115 ]

Un grupo distinto de proteínas de unión al ADN son las proteínas de unión al ADN que se unen específicamente al ADN monocatenario. En los humanos, la proteína de replicación A es el miembro mejor conocido de esta familia y se utiliza en procesos donde se separa la doble hélice, incluyendo la replicación del ADN, la recombinación y la reparación del ADN. [ 116 ] Estas proteínas de unión parecen estabilizar el ADN monocatenario y protegerlo de la formación de bucles de tallo o de ser degradado por nucleasas .

El factor de transcripción hélice-giro-hélice represor lambda se une a su objetivo de ADN [ 117 ].

En contraste, otras proteínas han evolucionado para unirse a secuencias de ADN específicas. Las más estudiadas son los diversos factores de transcripción , proteínas que regulan la transcripción. Cada factor de transcripción se une a un conjunto particular de secuencias de ADN y activa o inhibe la transcripción de genes que tienen estas secuencias cerca de sus promotores. Los factores de transcripción lo hacen de dos maneras. En primer lugar, pueden unirse a la ARN polimerasa responsable de la transcripción, ya sea directamente o a través de otras proteínas mediadoras; esto localiza la polimerasa en el promotor y le permite iniciar la transcripción. [ 118 ] Alternativamente, los factores de transcripción pueden unirse a enzimas que modifican las histonas en el promotor. Esto cambia la accesibilidad del molde de ADN a la polimerasa. [ 119 ]

Dado que estos objetivos de ADN pueden encontrarse en todo el genoma de un organismo, los cambios en la actividad de un tipo de factor de transcripción pueden afectar a miles de genes. [ 120 ] En consecuencia, estas proteínas suelen ser los objetivos de los procesos de transducción de señales que controlan las respuestas a los cambios ambientales o la diferenciación y el desarrollo celular . La especificidad de las interacciones de estos factores de transcripción con el ADN proviene de que las proteínas establecen múltiples contactos con los bordes de las bases del ADN, lo que les permite "leer" la secuencia de ADN. La mayoría de estas interacciones con las bases se producen en el surco mayor, donde las bases son más accesibles. [ 25 ]

enzimas modificadoras del ADN

Nucleasas y ligasas

La enzima de restricción EcoRV (verde) en un complejo con su ADN sustrato [ 121 ]

Las nucleasas son enzimas que cortan las cadenas de ADN catalizando la hidrólisis de los enlaces fosfodiéster . Las nucleasas que hidrolizan los nucleótidos de los extremos de las cadenas de ADN se denominan exonucleasas , mientras que las endonucleasas cortan dentro de las cadenas. Las nucleasas más utilizadas en biología molecular son las endonucleasas de restricción , que cortan el ADN en secuencias específicas. Por ejemplo, la enzima EcoRV que se muestra a la izquierda reconoce la secuencia de 6 bases 5′-GATATC-3′ y realiza un corte en la línea horizontal. En la naturaleza, estas enzimas protegen a las bacterias contra la infección por fagos al digerir el ADN del fago cuando entra en la célula bacteriana, actuando como parte del sistema de restricción-modificación . [ 122 ] En tecnología, estas nucleasas específicas de secuencia se utilizan en la clonación molecular y la huella genética del ADN .

Las enzimas llamadas ADN ligasas pueden unir hebras de ADN cortadas o rotas. [ 123 ] Las ligasas son particularmente importantes en la replicación de la hebra rezagada del ADN, ya que unen los segmentos cortos de ADN producidos en la horquilla de replicación para formar una copia completa del molde de ADN. También se utilizan en la reparación del ADN y la recombinación genética . [ 123 ]

Topoisomerasas y helicasas

Las topoisomerasas son enzimas con actividad tanto de nucleasa como de ligasa. Estas proteínas modifican el grado de superenrollamiento del ADN. Algunas de estas enzimas actúan cortando la hélice del ADN y permitiendo que una sección rote, reduciendo así su nivel de superenrollamiento; posteriormente, la enzima sella la rotura del ADN. [ 44 ] Otros tipos de estas enzimas son capaces de cortar una hélice del ADN y luego pasar una segunda hebra de ADN a través de esta rotura, antes de volver a unir la hélice. [ 124 ] Las topoisomerasas son necesarias para muchos procesos que involucran el ADN, como la replicación y la transcripción del ADN. [ 45 ]

Las helicasas son proteínas que funcionan como motores moleculares . Utilizan la energía química de los nucleósidos trifosfato , principalmente el adenosín trifosfato (ATP), para romper los enlaces de hidrógeno entre las bases y desenrollar la doble hélice del ADN en cadenas simples. [ 125 ] Estas enzimas son esenciales para la mayoría de los procesos en los que las enzimas necesitan acceder a las bases del ADN.

polimerasas

Las polimerasas son enzimas que sintetizan cadenas de polinucleótidos a partir de nucleósido trifosfatos . La secuencia de sus productos se crea a partir de cadenas de polinucleótidos existentes, llamadas plantillas . Estas enzimas funcionan añadiendo repetidamente un nucleótido al grupo hidroxilo 3′ en el extremo de la cadena de polinucleótidos en crecimiento. En consecuencia, todas las polimerasas trabajan en dirección 5′ a 3′. [ 126 ] En el sitio activo de estas enzimas, el nucleósido trifosfato entrante se aparea con la plantilla: esto permite a las polimerasas sintetizar con precisión la cadena complementaria de su plantilla. Las polimerasas se clasifican según el tipo de plantilla que utilizan.

En la replicación del ADN, las ADN polimerasas dependientes de ADN hacen copias de las cadenas de polinucleótidos de ADN. Para preservar la información biológica, es esencial que la secuencia de bases en cada copia sea precisamente complementaria a la secuencia de bases en la cadena molde. Muchas ADN polimerasas tienen actividad de corrección de errores . En este caso, la polimerasa reconoce los errores ocasionales en la reacción de síntesis por la falta de apareamiento de bases entre los nucleótidos incorrectos. Si se detecta un desajuste, se activa una actividad exonucleasa 3' a 5' y se elimina la base incorrecta. [ 127 ] En la mayoría de los organismos, las ADN polimerasas funcionan en un gran complejo llamado replisoma que contiene múltiples subunidades accesorias, como la pinza de ADN o las helicasas . [ 128 ]

Las ADN polimerasas dependientes de ARN son una clase especializada de polimerasas que copian la secuencia de una cadena de ARN en ADN. Incluyen la transcriptasa inversa , una enzima viral implicada en la infección de células por retrovirus , y la telomerasa , necesaria para la replicación de los telómeros. [ 63 ] [ 129 ] Por ejemplo, la transcriptasa inversa del VIH es una enzima para la replicación del virus del SIDA. [ 129 ] La telomerasa es una polimerasa inusual porque contiene su propia plantilla de ARN como parte de su estructura. Sintetiza los telómeros en los extremos de los cromosomas. Los telómeros evitan la fusión de los extremos de los cromosomas vecinos y protegen los extremos cromosómicos del daño. [ 64 ]

La transcripción la lleva a cabo una ARN polimerasa dependiente de ADN que copia la secuencia de una cadena de ADN en ARN. Para comenzar a transcribir un gen, la ARN polimerasa se une a una secuencia de ADN llamada promotor y separa las cadenas de ADN. Luego copia la secuencia del gen en un ARN mensajero hasta que llega a una región de ADN llamada terminador , donde se detiene y se separa del ADN. Al igual que las ADN polimerasas dependientes de ADN humanas, la ARN polimerasa II , la enzima que transcribe la mayoría de los genes del genoma humano, funciona como parte de un gran complejo proteico con múltiples subunidades reguladoras y accesorias. [ 130 ]

Recombinación genética

Estructura del intermedio de unión de Holliday en la recombinación genética . Las cuatro hebras de ADN separadas están coloreadas de rojo, azul, verde y amarillo. [ 131 ]
Un modelo actual de recombinación meiótica se inicia con una rotura o hueco de doble cadena, seguido del apareamiento con un cromosoma homólogo y la invasión de la cadena para iniciar el proceso de reparación recombinacional. La reparación del hueco puede dar lugar a entrecruzamiento (CO) o no entrecruzamiento (NCO) de las regiones flanqueantes. Se cree que la recombinación CO se produce según el modelo de unión de Holliday doble (DHJ), ilustrado a la derecha, arriba. Se cree que los recombinantes NCO se producen principalmente según el modelo de recocido de cadena dependiente de la síntesis (SDSA), ilustrado a la izquierda, arriba. La mayoría de los eventos de recombinación parecen ser del tipo SDSA.

Una hélice de ADN generalmente no interactúa con otros segmentos de ADN, y en las células humanas, los diferentes cromosomas incluso ocupan áreas separadas en el núcleo llamadas " territorios cromosómicos ". [ 132 ] Esta separación física de los diferentes cromosomas es importante para la capacidad del ADN de funcionar como un depósito estable de información, ya que una de las pocas veces que los cromosomas interactúan es en el entrecruzamiento cromosómico que ocurre durante la reproducción sexual , cuando ocurre la recombinación genética . El entrecruzamiento cromosómico es cuando dos hélices de ADN se rompen, intercambian una sección y luego se vuelven a unir.

La recombinación permite que los cromosomas intercambien información genética y produce nuevas combinaciones de genes, lo que aumenta la eficiencia de la selección natural y puede ser importante en la rápida evolución de nuevas proteínas. [ 133 ] La recombinación genética también puede estar involucrada en la reparación del ADN, particularmente en la respuesta de la célula a las roturas de doble cadena. [ 134 ]

La forma más común de entrecruzamiento cromosómico es la recombinación homóloga , donde los dos cromosomas involucrados comparten secuencias muy similares. La recombinación no homóloga puede ser dañina para las células, ya que puede producir translocaciones cromosómicas y anomalías genéticas. La reacción de recombinación es catalizada por enzimas conocidas como recombinasas , como RAD51 . [ 135 ] El primer paso en la recombinación es una ruptura de doble cadena causada por una endonucleasa o daño al ADN. [ 136 ] Una serie de pasos catalizados en parte por la recombinasa conducen a la unión de las dos hélices por al menos una unión de Holliday , en la que un segmento de una sola cadena en cada hélice se hibrida con la cadena complementaria en la otra hélice. La unión de Holliday es una estructura de unión tetraédrica que puede moverse a lo largo del par de cromosomas, intercambiando una cadena por otra. La reacción de recombinación se detiene mediante la escisión de la unión y la religación del ADN liberado. [ 137 ] Solo las hebras de polaridad similar intercambian ADN durante la recombinación. Existen dos tipos de escisión: escisión este-oeste y escisión norte-sur. La escisión norte-sur corta ambas hebras de ADN, mientras que la escisión este-oeste deja una hebra de ADN intacta. La formación de una unión de Holliday durante la recombinación posibilita la diversidad genética, el intercambio de genes en los cromosomas y la expresión de genomas virales de tipo salvaje.

Evolución

El ADN contiene la información genética que permite a todas las formas de vida funcionar, crecer y reproducirse. Sin embargo, no está claro cuánto tiempo en los 4 mil millones de años de historia de la vida el ADN ha realizado esta función, ya que se ha propuesto que las primeras formas de vida pudieron haber utilizado ARN como su material genético. [ 138 ] [ 139 ] El ARN pudo haber actuado como la parte central del metabolismo celular primitivo , ya que puede transmitir información genética y llevar a cabo catálisis como parte de las ribozimas . [ 140 ] Este antiguo mundo de ARN, donde el ácido nucleico se habría utilizado tanto para la catálisis como para la genética, pudo haber influido en la evolución del código genético actual basado en cuatro bases nucleotídicas. Esto ocurriría, ya que el número de bases diferentes en un organismo de este tipo es una compensación entre un número pequeño de bases que aumenta la precisión de la replicación y un número grande de bases que aumenta la eficiencia catalítica de las ribozimas. [ 141 ] Sin embargo, no hay evidencia directa de sistemas genéticos antiguos, ya que la recuperación de ADN de la mayoría de los fósiles es imposible porque el ADN sobrevive en el ambiente durante menos de un millón de años y se degrada lentamente en fragmentos cortos en solución. [ 142 ] Se han hecho afirmaciones sobre ADN más antiguo, en particular un informe sobre el aislamiento de una bacteria viable de un cristal de sal de 250 millones de años de antigüedad, [ 143 ] pero estas afirmaciones son controvertidas. [ 144 ] [ 145 ]

Los componentes básicos del ADN ( adenina , guanina y moléculas orgánicas relacionadas ) podrían haberse formado extraterrestremente en el espacio exterior . [ 146 ] [ 147 ] [ 148 ] Los compuestos orgánicos complejos del ADN y el ARN de la vida , incluidos el uracilo , la citosina y la timina , también se han formado en el laboratorio en condiciones que imitan las que se encuentran en el espacio exterior, utilizando sustancias químicas de partida, como la pirimidina , que se encuentra en los meteoritos . La pirimidina, al igual que los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), la sustancia química más rica en carbono que se encuentra en el universo , podría haberse formado en gigantes rojas o en nubes de polvo y gas cósmico interestelar. [ 149 ]

Se ha recuperado ADN antiguo de organismos antiguos en una escala temporal donde la evolución del genoma puede observarse directamente, incluyendo organismos extintos de hasta millones de años de antigüedad, como el mamut lanudo . [ 150 ] [ 151 ]

Usos en tecnología

Ingeniería genética

Se han desarrollado métodos para purificar el ADN de organismos, como la extracción con fenol-cloroformo , y para manipularlo en el laboratorio, como la digestión con enzimas de restricción y la reacción en cadena de la polimerasa . La biología y la bioquímica modernas hacen un uso intensivo de estas técnicas en la tecnología del ADN recombinante. El ADN recombinante es una secuencia de ADN artificial que se ha ensamblado a partir de otras secuencias de ADN. Se puede transformar en organismos en forma de plásmidos o en el formato adecuado, utilizando un vector viral . [ 152 ] Los organismos genéticamente modificados producidos se pueden utilizar para producir productos como proteínas recombinantes , utilizadas en la investigación médica , [ 153 ] o cultivarse en la agricultura . [ 154 ] [ 155 ]

Perfil de ADN

Los científicos forenses pueden usar ADN en sangre , semen , piel , saliva o cabello encontrados en la escena de un crimen para identificar un ADN coincidente de un individuo, como un perpetrador. [ 156 ] Este proceso se denomina formalmente perfil de ADN , también llamado huella genética . En el perfil de ADN, se comparan las longitudes de secciones variables de ADN repetitivo, como repeticiones cortas en tándem y minisatélites , entre personas. Este método suele ser una técnica extremadamente fiable para identificar un ADN coincidente. [ 157 ] Sin embargo, la identificación puede ser complicada si la escena está contaminada con ADN de varias personas. [ 158 ] El perfil de ADN fue desarrollado en 1984 por el genetista británico Sir Alec Jeffreys , [ 159 ] y se utilizó por primera vez en la ciencia forense para condenar a Colin Pitchfork en el caso de los asesinatos de Enderby de 1988. [ 160 ]

El desarrollo de la ciencia forense y la capacidad actual de obtener coincidencias genéticas en muestras minúsculas de sangre, piel, saliva o cabello han propiciado la revisión de numerosos casos. Ahora se pueden descubrir pruebas que eran científicamente imposibles en el momento del examen original. Junto con la eliminación de la prohibición de doble enjuiciamiento en algunos lugares, esto permite reabrir casos en los que juicios anteriores no lograron aportar pruebas suficientes para convencer a un jurado. Las personas acusadas de delitos graves pueden estar obligadas a proporcionar una muestra de ADN para su análisis. La defensa más obvia ante las coincidencias de ADN obtenidas forensemente es alegar contaminación cruzada de las pruebas. Esto ha dado lugar a procedimientos de manejo meticulosos y estrictos en los nuevos casos de delitos graves.

El perfil de ADN también se utiliza con éxito para identificar positivamente a las víctimas de incidentes con múltiples víctimas, [ 161 ] cuerpos o partes de cuerpos en accidentes graves y víctimas individuales en fosas comunes de guerra, mediante la comparación con miembros de la familia.

El análisis de ADN también se utiliza en las pruebas de paternidad para determinar si alguien es el padre o abuelo biológico de un niño, con una probabilidad de paternidad que suele ser del 99,99 % cuando el presunto progenitor está biológicamente emparentado con el niño. Generalmente, la secuenciación de ADN se realiza después del nacimiento, pero existen nuevos métodos para determinar la paternidad durante el embarazo. [ 162 ]

enzimas de ADN o ADN catalítico

Las desoxirribozimas , también llamadas ADNzimas o ADN catalítico, fueron descubiertas por primera vez en 1994. [ 163 ] Son principalmente secuencias de ADN monocatenario aisladas de un gran conjunto de secuencias de ADN aleatorias a través de un enfoque combinatorio llamado selección in vitro o evolución sistemática de ligandos por enriquecimiento exponencial (SELEX). Las ADNzimas catalizan una variedad de reacciones químicas que incluyen la escisión de ARN-ADN, la ligación de ARN-ADN, la fosforilación-desfosforilación de aminoácidos, la formación de enlaces carbono-carbono, etc. Las ADNzimas pueden aumentar la velocidad catalítica de las reacciones químicas hasta 100.000.000.000 veces con respecto a la reacción no catalizada. [ 164 ] La clase de ADNzimas más estudiada es la de los tipos de escisión de ARN, que se han utilizado para detectar diferentes iones metálicos y diseñar agentes terapéuticos. Se han descrito varias ADNzimas específicas para metales, entre ellas la ADNzima GR-5 (específica para plomo), [ 163 ] las ADNzimas CA1-3 (específicas para cobre), [ 165 ] la ADNzima 39E (específica para uranilo) y la ADNzima NaA43 (específica para sodio). [ 166 ] La ADNzima NaA43, que se ha descrito como más de 10 000 veces más selectiva para el sodio que para otros iones metálicos, se utilizó para crear un sensor de sodio en tiempo real en células.

Bioinformática

La bioinformática implica el desarrollo de técnicas para almacenar, extraer , buscar y manipular datos biológicos, incluidos los datos de secuencias de ácidos nucleicos de ADN. Esto ha dado lugar a avances ampliamente aplicados en la ciencia de la computación , especialmente algoritmos de búsqueda de cadenas , aprendizaje automático y teoría de bases de datos . [ 167 ] Los algoritmos de búsqueda o coincidencia de cadenas, que encuentran una ocurrencia de una secuencia de letras dentro de una secuencia de letras más grande, se desarrollaron para buscar secuencias específicas de nucleótidos. [ 168 ] La secuencia de ADN puede alinearse con otras secuencias de ADN para identificar secuencias homólogas y localizar las mutaciones específicas que las hacen distintas. Estas técnicas, especialmente el alineamiento de secuencias múltiples , se utilizan en el estudio de las relaciones filogenéticas y la función de las proteínas. [ 169 ] Los conjuntos de datos que representan el valor de genomas completos de secuencias de ADN, como los producidos por el Proyecto Genoma Humano , son difíciles de usar sin las anotaciones que identifican las ubicaciones de los genes y los elementos reguladores en cada cromosoma. Las regiones de secuencias de ADN que presentan los patrones característicos asociados a genes que codifican proteínas o ARN pueden identificarse mediante algoritmos de búsqueda de genes , que permiten a los investigadores predecir la presencia de productos génicos específicos y sus posibles funciones en un organismo incluso antes de su aislamiento experimental. [ 170 ] También se pueden comparar genomas completos, lo que puede esclarecer la historia evolutiva de un organismo en particular y permitir el análisis de eventos evolutivos complejos.

nanotecnología del ADN

La estructura de ADN de la izquierda (esquema mostrado) se autoensamblará en la estructura visualizada mediante microscopía de fuerza atómica a la derecha. La nanotecnología del ADN es el campo que busca diseñar estructuras a nanoescala utilizando las propiedades de reconocimiento molecular de las moléculas de ADN. [ 171 ]

La nanotecnología del ADN utiliza las propiedades únicas de reconocimiento molecular del ADN y otros ácidos nucleicos para crear complejos de ADN ramificados autoensamblables con propiedades útiles. [ 172 ] El ADN se utiliza así como material estructural en lugar de como portador de información biológica. Esto ha llevado a la creación de redes periódicas bidimensionales (tanto basadas en teselas como utilizando el método de origami de ADN ) y estructuras tridimensionales con forma de poliedros . [ 173 ] También se han demostrado dispositivos nanomecánicos y autoensamblaje algorítmico , [ 174 ] y estas estructuras de ADN se han utilizado como plantilla para la disposición de otras moléculas, como nanopartículas de oro y proteínas de estreptavidina . [ 175 ] El ADN y otros ácidos nucleicos son la base de los aptámeros , ligandos de oligonucleótidos sintéticos para moléculas diana específicas que se utilizan en una variedad de aplicaciones biotecnológicas y biomédicas. [ 176 ]

Historia y antropología

Debido a que el ADN acumula mutaciones con el tiempo, las cuales luego se heredan, contiene información histórica y, al comparar secuencias de ADN, los genetistas pueden inferir la historia evolutiva de los organismos, su filogenia . [ 177 ] Este campo de la filogenética es una herramienta poderosa en la biología evolutiva . Si se comparan secuencias de ADN dentro de una especie, los genetistas de poblaciones pueden conocer la historia de poblaciones particulares. Esto puede utilizarse en estudios que van desde la genética ecológica hasta la antropología .

Almacenamiento de información

El ADN como dispositivo de almacenamiento de información tiene un enorme potencial, ya que posee una densidad de almacenamiento mucho mayor que la de los dispositivos electrónicos. Sin embargo, sus altos costos, la lentitud en la lectura y escritura ( latencia de memoria ) y su insuficiente fiabilidad han impedido su uso práctico. [ 178 ] [ 179 ]

Historia

Maclyn McCarty (izquierda) estrecha la mano de Francis Crick y James Watson , co-creadores del modelo de doble hélice basado en los datos de difracción de rayos X y las ideas de Rosalind Franklin y Raymond Gosling .

El ADN fue aislado por primera vez por el médico suizo Friedrich Miescher, quien, en 1869, descubrió una sustancia microscópica en el pus de vendajes quirúrgicos desechados. Como residía en los núcleos de las células, la denominó "nucleína". [ 180 ] [ 181 ] En 1878, Albrecht Kossel aisló el componente no proteico de la "nucleína", el ácido nucleico, y posteriormente aisló sus cinco nucleobases primarias . [ 182 ] [ 183 ]

En 1909, Phoebus Levene identificó la unidad de nucleótido base, azúcar y fosfato del ARN (entonces llamado "ácido nucleico de levadura"). [ 184 ] [ 185 ] [ 186 ] En 1929, Levene identificó el azúcar desoxirribosa en el "ácido nucleico del timo" (ADN). [ 187 ] Levene sugirió que el ADN consistía en una cadena de cuatro unidades de nucleótidos unidas entre sí a través de los grupos fosfato (" hipótesis del tetranucleótido "). Levene pensó que la cadena era corta y que las bases se repetían en un orden fijo. En 1927, Nikolai Koltsov propuso que los rasgos heredados se heredarían a través de una "molécula hereditaria gigante" compuesta por "dos hebras espejo que se replicarían de manera semiconservativa usando cada hebra como plantilla". [ 188 ] [ 189 ] En 1928, Frederick Griffith descubrió en su experimento que los rasgos de la forma "lisa" del neumococo podían transferirse a la forma "rugosa" de la misma bacteria mezclando bacterias "lisas" muertas con la forma "rugosa" viva. [ 190 ] [ 191 ] Este sistema proporcionó la primera sugerencia clara de que el ADN transporta información genética.

En 1933, mientras estudiaba huevos vírgenes de erizo de mar , Jean Brachet sugirió que el ADN se encuentra en el núcleo celular y que el ARN está presente exclusivamente en el citoplasma . En ese momento, se creía que el "ácido nucleico de levadura" (ARN) solo se encontraba en las plantas, mientras que el "ácido nucleico de timo" (ADN) solo en los animales. Se pensaba que este último era un tetrámero, con la función de amortiguar el pH celular. [ 192 ] [ 193 ] En 1937, William Astbury produjo los primeros patrones de difracción de rayos X que mostraron que el ADN tenía una estructura regular. [ 194 ]

En 1943, Oswald Avery , junto con sus colaboradores Colin MacLeod y Maclyn McCarty , identificaron el ADN como el principio transformador , apoyando la sugerencia de Griffith ( experimento Avery-MacLeod-McCarty ). [ 195 ] Erwin Chargaff desarrolló y publicó observaciones ahora conocidas como las reglas de Chargaff , que establecen que en el ADN de cualquier especie de cualquier organismo, la cantidad de guanina debe ser igual a la de citosina y la cantidad de adenina debe ser igual a la de timina . [ 196 ] [ 197 ]

Una placa azul en el exterior del pub The Eagle en Cambridge, Inglaterra, conmemora a Crick y Watson.

En 1951, Alec Todd y sus colaboradores de la Universidad de Cambridge determinaron, mediante métodos bioquímicos, cómo se estructura la cadena principal del ADN a través de la unión sucesiva de los átomos de carbono 3 y 5 del azúcar a los fosfatos. Esto contribuiría a corroborar el trabajo posterior de Watson y Crick sobre la estructura mediante rayos X. [ 198 ] Todd recibiría más tarde el Premio Nobel de Química de 1957 por este y otros descubrimientos relacionados con el ADN. [ 199 ]

A finales de 1951, Francis Crick comenzó a trabajar con James Watson en el Laboratorio Cavendish de la Universidad de Cambridge. El papel del ADN en la herencia se confirmó en 1952 cuando Alfred Hershey y Martha Chase, en el experimento de Hershey-Chase, demostraron que el ADN es el material genético del fago enterobacteriano T2 . [ 200 ]

Foto 51 , que muestra el patrón de difracción de rayos X del ADN.

En mayo de 1952, Raymond Gosling , un estudiante de posgrado que trabajaba bajo la supervisión de Rosalind Franklin , tomó una imagen de difracción de rayos X , etiquetada como " Foto 51 ", [ 201 ] en altos niveles de hidratación del ADN. Esta foto fue entregada a Watson y Crick por Maurice Wilkins y fue crucial para que obtuvieran la estructura correcta del ADN. Franklin les dijo a Crick y Watson que los esqueletos debían estar en el exterior. Antes de eso, Linus Pauling, Watson y Crick, tenían modelos erróneos con las cadenas en el interior y las bases apuntando hacia afuera. La identificación del grupo espacial para los cristales de ADN por parte de Franklin demostró que tenía razón. [ 202 ] En febrero de 1953, Linus Pauling y Robert Corey propusieron un modelo para los ácidos nucleicos que contenía tres cadenas entrelazadas, con los fosfatos cerca del eje y las bases en el exterior. [ 203 ] Watson y Crick completaron su modelo, que ahora se acepta como el primer modelo correcto de la doble hélice del ADN . El 28 de febrero de 1953, Crick interrumpió el almuerzo de los clientes del pub The Eagle en Cambridge, Inglaterra, para anunciar que él y Watson habían "descubierto el secreto de la vida". [ 204 ]

Boceto a lápiz de la doble hélice del ADN realizado por Francis Crick en 1953.

El número del 25 de abril de 1953 de la revista Nature publicó una serie de cinco artículos que presentaban la estructura de doble hélice del ADN de Watson y Crick y la evidencia que la respaldaba. [ 205 ] La estructura se informó en una carta en la que afirmaban: «No se nos ha escapado que el emparejamiento específico que hemos postulado sugiere inmediatamente un posible mecanismo de copia para el material genético». [ 8 ] A esta carta le siguió una carta de Franklin y Gosling, que fue la primera publicación de sus propios datos de difracción de rayos X y de su método de análisis original. [ 48 ] [ 206 ] Luego siguió una carta de Wilkins y dos de sus colegas, que contenía un análisis de patrones de rayos X de ADN-B in vivo , y que respaldaba la presencia in vivo de la estructura de Watson y Crick. [ 49 ]

En abril de 2023, los científicos, basándose en nuevas pruebas, concluyeron que Rosalind Franklin contribuyó y tuvo un papel igualitario en el proceso de descubrimiento del ADN, en lugar de lo contrario, como pudo haberse presentado posteriormente. [ 207 ] [ 208 ] [ 209 ] En 1962, tras la muerte de Franklin, Watson, Crick y Wilkins recibieron conjuntamente el Premio Nobel de Fisiología o Medicina . [ 210 ] Los Premios Nobel se otorgan únicamente a personas vivas. Continúa el debate sobre quién debe recibir el crédito por el descubrimiento. [ 211 ]

En una influyente presentación en 1957, Crick expuso el dogma central de la biología molecular , que predijo la relación entre el ADN, el ARN y las proteínas, y articuló la "hipótesis del adaptador". [ 212 ] La confirmación final del mecanismo de replicación que implicaba la estructura de doble hélice llegó en 1958 mediante el experimento de Meselson-Stahl . [ 213 ] Trabajos posteriores de Crick y sus colaboradores demostraron que el código genético se basaba en tripletes de bases no superpuestos, llamados codones , lo que permitió a Har Gobind Khorana , Robert W. Holley y Marshall Warren Nirenberg descifrar el código genético. [ 214 ] Estos hallazgos representan el nacimiento de la biología molecular . [ 215 ]

En 1986, el análisis de ADN se utilizó por primera vez en una investigación criminal cuando la policía del Reino Unido solicitó a Alec Jeffreys, de la Universidad de Leicester, que probara o refutara la participación en un caso particular de un sospechoso que se declaraba inocente. Aunque el sospechoso ya había confesado haber cometido una violación y asesinato recientemente, negaba cualquier implicación en un crimen similar cometido tres años antes. Sin embargo, los detalles de ambos casos eran tan parecidos que la policía concluyó que ambos crímenes habían sido cometidos por la misma persona. No obstante, se retiraron todos los cargos contra el sospechoso cuando las pruebas de ADN de Jeffreys lo exoneraron, tanto del asesinato anterior como del que había confesado. Un análisis de ADN posterior permitió la identificación positiva de otro sospechoso ( Colin Pitchfork ), quien, en 1988, fue declarado culpable de ambas violaciones y asesinatos. [ 216 ] [ 217 ]

Véase también

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  • ADN bajo microscopio electrónico
  • Centro de aprendizaje de ADN Dolan
  • Doble hélice: 50 años de ADN , Nature
  • ADN de la proteopedia
  • Proteopedia Formas_de_ADN
  • Explorador de hilos ENCODE Página principal de ENCODE en Nature
  • Doble Hélice 1953–2003 Centro Nacional para la Educación en Biotecnología
  • Módulos de educación genética para docentes : Guía de estudio " ADN desde el principio"
  • Molécula del mes de PDB: ADN
  • "Se encuentra una clave para comprender la química de la herencia" . The New York Times , junio de 1953. Primera noticia publicada en un periódico estadounidense sobre el descubrimiento de la estructura del ADN.
  • ADN desde el principio Otro sitio del Centro de Aprendizaje del ADN sobre ADN, genes y herencia, desde Mendel hasta el proyecto del genoma humano.
  • El registro de documentos personales de Francis Crick (  1938-2007) en la Biblioteca de Colecciones Especiales de Mandeville, Universidad de California, San Diego.
  • Carta manuscrita de siete páginas que Crick envió a su hijo Michael, de 12 años, en 1953, describiendo la estructura del ADN. Véase «La medalla de Crick sale a subasta» , Nature, 5 de abril de 2013.
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