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2,5-Dimetoxi-4-hexilamfetamina

La 2,5-dimetoxi-4-hexilamfetamina ( DOHx o DOHE ) es un modulador no alucinógeno del receptor de serotonina de las familias de la fenetilamina , la anfetamina y la DOx . [ 1 ] [...

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La 2,5-dimetoxi-4-hexilamfetamina ( DOHx o DOHE ) es un modulador no alucinógeno del receptor de serotonina de las familias de la fenetilamina , la anfetamina y la DOx . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

Farmacología

Farmacodinámica

DOHx ha demostrado la mayor afinidad por los receptores de serotonina 5-HT 2A y 5-HT 2C de cualquier otro fármaco DOx evaluado en múltiples estudios. [ 2 ] [ 3 ] [ 5 ] [ 6 ] En un estudio, sus afinidades por los receptores de serotonina 5-HT 2 humanos fueron 0,1  nM para el receptor 5-HT 2A , 30  nM para el receptor 5-HT 2B y 0,7  nM para el receptor 5-HT 2C . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] En el caso del receptor de serotonina 5-HT 2A , esto fue de 6 a 14 veces mayor que DOB , DOI y DOC y fue 9 veces mayor que DOPR . [ 3 ] [ 5 ] En otro estudio, DOHx mostró una afinidad 25 veces mayor por el receptor de serotonina 5-HT 2A que DOM o DOET , una afinidad de 23 a 28 veces mayor que DOPR y DOBU, y una afinidad 2,8 veces mayor que DOAM. [ 6 ] Por el contrario, mostró una afinidad solo ligeramente mayor o aproximadamente igual por el receptor en relación con DOCT (2,5  nM frente a 3,0  nM, respectivamente). [ 6 ]

A diferencia de muchos otros fármacos DOx, se ha descubierto que el DOHx, así como fármacos relacionados como el DOCT, actúan como antagonistas del receptor de serotonina 5- HT2 en lugar de como agonistas , por lo que no se esperaría que fueran psicodélicos serotoninérgicos . [ 1 ] [ 2 ] En consecuencia, el DOHx, el DOCT y otros fármacos relacionados no producen efectos similares al DOM en pruebas de discriminación de fármacos en roedores . [ 2 ] También se ha evaluado el DOHx y se ha descubierto que actúa como un antagonista silencioso del receptor de serotonina 5-HT2B ( Emax Tooltip eficacia máxima = 0%). [ 7 ]

Química

DOHx forma parte de la serie de fármacos DOx 4- alquilados que incluye DOM (metilo), DOET (etilo), DOPR (propilo), DOBU (butilo) y DOAM (amilo/pentilo), siendo DOHx el que presenta una sustitución hexilo y, por lo tanto, la cadena alquílica más larga de los fármacos precedentes. [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] Después de DOHx en la serie se encuentran DOHP (heptilo) y luego DOCT (octilo). [ 2 ] [ 6 ]

Síntesis

Se ha descrito la síntesis química de DOHx. [ 8 ]

Historia

DOHx fue descrito por primera vez en la literatura científica por Richard Glennon y sus colegas en 1989. [ 9 ]

Sociedad y cultura

Canadá

DOHx es una sustancia controlada en Canadá bajo la prohibición general de fenetilaminas. [ 10 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 Glennon RA, Dukat M (junio de 2024). "1-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)-2-aminopropano (DOI): de un miembro oscuro a un miembro fundamental de la familia DOX de agentes psicodélicos serotoninérgicos: una revisión" . ACS Pharmacol Transl Sci . 7 (6): 1722– 1745. doi : 10.1021/acsptsci.4c00157 . PMC 11184610. PMID 38898956. Debido a la increíblemente gran cantidad de posibles análogos, es común referirse simplemente a esto como la serie DOX en la que se han conservado los grupos aril 2,5-dimetoxi y se ha variado el sustituyente en la posición 4 . Por ejemplo, DOHX es DOX donde el sustituyente en la posición 4 es un grupo n-hexilo. [...] Se examinó un gran número de fenilalquilaminas relacionadas con DOX y se realizaron estudios de estructura-actividad y QSAR.51,144 Aunque la afinidad por el receptor 5-HT2 podría explicarse por el carácter lipofílico y electrónico del sustituyente en la posición 4 de los compuestos DOX, la afinidad y la acción agonista no eran sinónimas. Es decir, algunos análogos de DOX de alta afinidad con sustituyentes en la posición 4 estéricamente grandes/extendidos dieron lugar inesperadamente a una acción antagonista. Por ejemplo, donde el sustituyente X era bencilo (DOBZ, Ki = 7 nM), n-hexilo (DOHX, Ki = 2,5 nM) o n-octilo (Ki = 3 nM)] los compuestos actuaron como antagonistas, mientras que DOM (4), DOET (5), DOPR (6), DOB (7) y DOI (1) mostraron acción agonista en un ensayo de fosfato de inositol mediado por 5-HT2.51,145 Parecería que hay un "punto óptimo" para la acción agonista con compuestos como DOI y DOB (así como DOET y DOPR) que tienen sustituyentes en la posición 4 entre los óptimos. Por el contrario, DOPP (11; Figura 4) es un antagonista de alta afinidad del receptor 5-HT2A,51 y el patrón de sustitución 2,5-dimetoxi de los compuestos DOX no fue requerido para alta afinidad.  
  2. 1 2 3 4 5 Glennon RA, Teitler M, Sanders-Bush E (1992). "Alucinógenos y mecanismos serotoninérgicos" (PDF) . NIDA Res Monogr . 119 : 131–135 . PMID 1435968. Archivado del original (PDF) el 5 de agosto de 2023. Posteriormente se prepararon y evaluaron nuevos derivados lipofílicos, que se predijo que se unirían con valores de Ki de entre 1 y 15 nM. Por ejemplo, los derivados 4-hexil y 4-octil DOHX y DOCT (Ki = 2,5 y 3 nM, respectivamente) se unen con mayor afinidad que DOM (Ki = 100 nM) y representan algunas de las [fenilalquilaminas (PAA)] de mayor afinidad reportadas hasta la fecha. Sin embargo, en contradicción con estos hallazgos, ni DOHX ni DOCT (ni otros agentes relacionados) producen efectos estimulantes similares a los de DOM en animales entrenados con DOM. [La Figura 1 muestra la relación entre la longitud de la cadena de varios derivados sustituidos con 4-alquilo y su afinidad por 5-HT2 y su potencia relativa en el ensayo de discriminación de fármacos utilizando 1 mg/kg de DOM como fármaco de entrenamiento. Nótese que los derivados con una longitud de cadena de 5, 6 (DOHX) y 8 (DOCT) átomos de carbono carecen de actividad agonista.] Debido a que estos agentes altamente lipofílicos y de alta afinidad carecen de actividad agonista, existía la posibilidad de que constituyeran una nueva clase de antagonistas de 5-HT2; se ha demostrado que varios de ellos antagonizan los efectos contráctiles de 5-HT en la preparación de aorta de rata (Seggel et al., 1990). 
  3. 1 2 3 4 5 Blaazer AR, Smid P, Kruse CG (septiembre de 2008). "Relaciones estructura-actividad de las fenilalquilaminas como ligandos agonistas para los receptores 5-HT(2A)". ChemMedChem . 3 (9): 1299– 1309. doi : 10.1002/cmdc.200800133 . PMID 18666267 . Utilizando datos de receptores humanos marcados con [125I]DOI, se encontró la mayor afinidad de unión en los receptores 5-HT2A para el análogo 4-n-hexilo DOHx (21, Ki=0,1 nm), seguido del análogo 4-bencilo DOBz (22, Ki=0,4 nm), DOB (16, Ki=0,6 nm), DOI (17, Ki=0,7 nm) y el análogo 4-n-propilo DOPR (23, Ki=0,9 nm).[63] 
  4. 1 2 3 Duan W, Cao D, Wang S, Cheng J (enero de 2024). "Agonistas del receptor de serotonina 2A (5-HT2AR): psicodélicos y análogos no alucinógenos como antidepresivos emergentes". Chem Rev. 124 ( 1): 124– 163. doi : 10.1021/acs.chemrev.3c00375 . PMID 38033123. De manera similar, basándose en los compuestos 2C-C, 2C-B y 2C - I, la introducción de un grupo α-metilo en la cadena aminoalquílica dio como resultado una nueva serie de compuestos conocidos como DOX (Figura 11B), incluidos DOC (88), DOB (89) y DOI (90). Estos compuestos se encuentran entre las fenetilaminas más potentes en el 5-HT2AR (Ki = 1,4, 0,6 y 0,7 nM, respectivamente; [ 125I]-DOI).172 La sustitución del halógeno en la posición 4 por un grupo metilo condujo a una actividad significativamente reducida (91, DOM, Ki = 100 nM), pero la actividad pudo restaurarse con cadenas alquílicas lineales más largas y el grupo bencilo, como los compuestos DOPR (92, Ki = 0,9 nM), DOHx (93, Ki = 0,1 nM) y DOBz (94, Ki = 0,4 nM).172 Curiosamente, estos compuestos DOX también exhibieron cierta selectividad contra el 5-HT2BR y el 5-HT2CR.172 [...] Además del 25CN-NBOH, también se ha informado de un pequeño número de otros agonistas del 5-HT2AR mencionados anteriormente. selectivos de subtipo para 5-HT2AR, que se resumen en la Tabla 3. [...] DOHx y DOBz también tienen una alta selectividad de unión para 5-HT2AR frente a 5-HT2BR (303 veces y 87,5 veces, respectivamente). Sin embargo, debido a que el grado de identidad de secuencia entre 5-HT2AR y 5-HT2CR es extremadamente alto, lograr la selectividad 5-HT2AR frente a 5-HT2CR es más difícil. 
  5. 1 2 3 Nelson DL, Lucaites VL, Wainscott DB, Glennon RA (enero de 1999). "Comparaciones de las afinidades de unión de la fenilisopropilamina alucinógena en los receptores humanos clonados 5-HT2A, -HT(2B) y 5-HT2C". Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol . 359 (1): 1– 6. doi : 10.1007/pl00005315 . PMID 9933142 . 
  6. 1 2 3 4 Seggel MR, Yousif MY, Lyon RA, Titeler M, Roth BL, Suba EA, et al. (marzo de 1990). "Estudio de afinidad estructural de la unión de análogos 4-sustituidos de 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano a receptores de serotonina 5-HT2" (PDF) . J Med Chem . 33 (3): 1032–1036 . doi : 10.1021/jm00165a023 . PMID 2308135 .  
  7. ↑ Hemanth P, Nistala P, Nguyen VT, Eltit JM, Glennon RA, Dukat M (2023). "Similitudes de unión y estructura-actividad funcional de análogos de 4-sustituidos de 2,5-dimetoxifenil isopropilamina en los receptores de serotonina 5-HT2A y 5-HT2B" . Front Pharmacol . 14 1101290. doi : 10.3389/fphar.2023.1101290 . PMC 9902381. PMID 36762110 .  
  8. ↑ Shulgin A , Shulgin A (septiembre de 1991). PiHKAL: Una historia de amor química . Berkeley, California: Transform Press. ISBN 0-9630096-0-5OCLC 25627628​​ Se inició el trabajo con dos compuestos adicionales, pero estos nunca superaron la primera etapa de "cetona y fenol". Se hizo reaccionar p-dimetoxibenceno con ácido n-caproico y ácido polifosfórico (con el objetivo de obtener 2,5-dimetoxi-4-n-hexilamfetamina, DOHE), pero se abandonó esta línea de investigación al comprobarse que la potencia de DOAM era menor. Asimismo, la reacción entre p-dimetoxibenceno y cloruro de benzoílo con cloruro de aluminio anhidro transcurrió satisfactoriamente (con el objetivo de obtener 2,5-dimetoxi-4-bencilamfetamina, DOBZ). Se obtuvo una cantidad considerable de fenol (2-hidroxi-5-metoxibenzofenona) en forma de finos cristales amarillos, pero esta línea de investigación también se descartó.
  9. ↑ Glennon RA, Seggel MR (14 de noviembre de 1989). "Interacción de las fenilisopropilaminas con los receptores centrales 5-HT2: análisis mediante relaciones cuantitativas estructura-actividad" . Explorando mecanismos bioactivos . Vol. 413. Washington, DC: American Chemical Society. págs. 264–280 . doi : 10.1021/bk-1989-0413.ch018 . ISBN   978-0-8412-1702-7.
  10. ↑ "Ley de Sustancias y Drogas Controladas" . Departamento de Justicia de Canadá . Consultado el 19 de enero de 2026 .
  • DOHE - Diseño de isómeros