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Articulo de referencia

Dominio D

El dominio D (dominio de dimerización) se encuentra corriente arriba del dominio F-box , que es un motivo de dimerización conservado ubicado en proteínas F-box con repeticiones ...

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El dominio D (dominio de dimerización) se encuentra corriente arriba del dominio F-box , que es un motivo de dimerización conservado ubicado en proteínas F-box con repeticiones WD40 , como Cdc4 , Met30, β-TrCP y Pop1/2 . [ 1 ] [ 2 ] Pero Vts1 , una proteína de unión a ARN en el dominio SAM que se encuentra en levaduras, contiene un dominio D aunque no tiene ningún dominio F-box. [ 3 ]

Como dominio de direccionamiento o sitio de acoplamiento, el dominio D se encuentra en el factor de transcripción Elk-1 con dominio ETS . Es distinto de los motivos fosfoaceptores y desempeña una función crucial en la fosforilación y activación eficientes de Elk-1 por MAP quinasas (MAPK) tales como la proteína quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) , JNK , [ 4 ] la proteína quinasa 1 activada por mitógenos y estrés, y la quinasa ribosomal S6 . [ 5 ]

Además, este dominio puede incorporarse a diseños de receptores de antígenos quiméricos (CAR) para terapias con células T, lo que permite el reconocimiento y la unión específicos de antígenos diana, como CD123 , que es una diana terapéutica potencial para neoplasias hematológicas como la leucemia mieloide aguda (LMA). [ 6 ]

Componentes principales

El dominio D está formado por tres hélices alfa que generan un dímero paralelo al autoasociarse de forma superhelicoidal dextrógira. [ 1 ] Existen dos posibles configuraciones para el extremo N de este dominio: un bucle no estructurado y una hélice alfa anfipática (H0). Las interacciones con el surco de unión al coactivador AF-2 del dominio de unión al ligando del receptor de la hormona tiroidea (TR-LBD) adyacente son necesarias para la creación de la estructura H0 del dominio D. [ 7 ] Si bien los residuos adicionales del extremo C son cruciales solo para las JNK , los residuos en el extremo N del dominio D son significativos no solo para las MAPK JNK sino también para ERK. [ 4 ] [ 5 ]

La topología única del dominio D le permite dirigirse a epítopos que pueden no ser accesibles a los bucles CDR de scFv , ofreciendo el potencial para un mejor reconocimiento de antígenos . [ 6 ]

Función

El dominio D puede interconectarse con otro dominio D que pertenece a una proteína indistinguible. Este tipo de interacciones se denomina interacciones homotípicas. Por ejemplo, este tipo de dominio es importante para la interacción de una subclase de proteínas F-box que recibe el nombre de WD40. Esto se organiza en la configuración del sistema π que se conoce como configuración suprafacial que se observa entre el sitio E2 de cada protómero SCF y el sitio de unión al sustrato. [ 1 ] El dominio D también está involucrado en la unión autoeficiente de Fbw7 y la dimerización estable del fosfo-degrón de la ciclina E T380 a Fbw7. [ 8 ] La dimerización de β-TrCP1 y β-TrCP2 también se encuentra en el NH 2 -terminal del dominio D. [ 2 ] Este dominio en el receptor de la hormona tiroidea (TR) conecta el dominio de unión al ADN (DBD) con el dominio de unión al ligando (LBD). Puede formar extensiones funcionalmente útiles del DBD y LBD. También puede desplegarse para permitir que los TR se ajusten a varios componentes de respuesta del ADN y tener la capacidad de controlar sustancialmente la flexibilidad rotacional y la actividad de unión al ADN del TR. [ 7 ] Este dominio también sirve como motivo de unión a JNK, observándose variaciones en la capacidad de unión a la quinasa respectiva entre el dominio D de c-Jun y el dominio D de Elk-1. [ 4 ] La región citoplasmática del receptor de productos finales de glicación modernos ( RAGE ) contiene una secuencia similar al dominio D, que es importante para la interacción directa entre ERK y RAGE. Esta interacción es independiente del estado de fosforilación de ERK y se conserva entre especies. [ 5 ] La focalización a través de esto aumenta la especificidad y eficiencia de la vía de transducción de señales de la MAP quinasa. [ 9 ]

Los CAR con dominio D han demostrado una potente actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto , lo que ha dado lugar a una remisión completa y duradera en modelos de LMA. También pueden utilizarse para generar CAR biespecíficos funcionales combinándolos con otros dominios de direccionamiento específicos, como un scFv específico para CD19 . [ 6 ]

Regulación

Las mutaciones en el dominio D pueden inhibir selectivamente las interacciones de TR con elementos de respuesta de ADN específicos y afectar la actividad de TR. [ 7 ] Además, se puede diseñar para que sea menos inmunogénico eliminando epítopos de células T putativos, lo que potencialmente reduce el riesgo de agotamiento independiente del antígeno. [ 6 ] Por otro lado, se observa un efecto trivial en la fosforilación debido a la mutación en el dominio D de p38MAPKs , lo que significa la inercia de este dominio a la interacción de Elk-1 con p38 MAPKs. [ 4 ] Además, la dimerización del complejo SCF facilitada por el dominio D muestra un impacto evidente insignificante en la competencia catalítica o la afinidad del sustrato, pero mejora la utilización del sitio aceptor de lisina. [ 1 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 Tang, Xiaojing; Orlicky, Stephen; Lin, Zhenyuan; Willems, Andrew; Neculai, Dante; Ceccarelli, Derek; Mercurio, Frank; Shilton, Brian H.; Sicheri, Frank; Tyers, Mike (junio de 2007). "La orientación suprafacial del dímero SCFCdc4 se adapta a múltiples geometrías para la ubiquitinación del sustrato" . Cell . 129 (6): 1165– 1176. doi : 10.1016/j.cell.2007.04.042 . ISSN 0092-8674 . PMID 17574027 .  
  2. 12Suzuki , Hiroshi ; Chiba, Tomoki; Suzuki, Toshiaki; Fujita, Takashi; Ikenoue, Tsuneo; Omata, Masao; Furuichi, Kiyoshi; Shikama, Hisataka; Tanaka, Keiji (enero de 2000). "El homodímero de dos proteínas F-box βTrCP1 o βTrCP2 se une a IκBα para la ubiquitinación dependiente de la señal" . Revista de Química Biológica . 275 (4): 2877–2884.doi : 10.1074 / jbc.275.4.2877 . ISSN 0021-9258 . PMID 10644755 .  
  3. ↑ Aviv, Tzvi; Lin, Zhen; Lau, Stefanie; Rendl, Laura M.; Sicheri, Frank; Smibert, Craig A. (agosto de 2003). "El dominio SAM de unión a ARN de Smaug define una nueva familia de reguladores postranscripcionales" . Nature Structural & Molecular Biology . 10 (8): 614– 621. doi : 10.1038/nsb956 . ISSN 1545-9985 . 
  4. 1 2 3 4 Yang, S.-H. (1998-03-16). "Diferencial targeting of MAP kinases to the ETS-domain transcription factor Elk-1" . The EMBO Journal . 17 (6): 1740– 1749. doi : 10.1093 / emboj/17.6.1740 . PMC 1170521. PMID 9501095 .  
  5. 1 2 3 Ishihara, Katsuya; Tsutsumi, Kae; Kawane, Shiho; Nakajima, Motowo; Kasaoka, Tatsuhiko (2003-08-28). "El receptor de productos finales de glicación avanzada (RAGE) se une directamente a ERK mediante un sitio de acoplamiento similar al dominio D" . FEBS Letters . 550 ( 1–3 ): 107–113 . doi : 10.1016/S0014-5793(03)00846-9 . ISSN 0014-5793 . PMID 12935895 .  
  6. 1 2 3 4 Qin, Haiying; Edwards, Justin P.; Zaritskaya, Liubov; Gupta, Ankit; Mu, C. Jenny; Fry, Terry J.; Hilbert, David M.; LaFleur, David W. (julio de 2019). "Los receptores de antígenos quiméricos que incorporan dominios D dirigidos a CD123 dirigen una potente actividad antitumoral mono y biespecífica de las células T" . Terapia molecular . 27 (7): 1262– 1274. doi : 10.1016/j.ymthe.2019.04.010 . ISSN 1525-0016 . PMC 6612629. PMID 31043341 .   
  7. 1 2 3 Nascimento, Alessandro S.; Días, Sandra Martha Gomes; Nunes, Fábio M.; Aparicio, Ricardo; Ambrosio, André LB; Bleicher, Lucas; Figueira, Ana Carolina M.; Santos, María Auxiliadora M.; Neto, Mario de Oliveira; Fischer, Hannes; Togashi, María; Craievich, Aldo F.; Garratt, Richard C.; Baxter, John D.; Webb, Paul (14 de julio de 2006). "Reordenamientos estructurales en el dominio bisagra del receptor de la hormona tiroidea y su papel putativo en la función del receptor" . Revista de biología molecular . 360 (3): 586– 598. doi : 10.1016/j.jmb.2006.05.008 . ISSN 0022-2836 . PMID 16781732 .  
  8. ↑ Welcker, Markus; Clurman, Bruce E. (2007-02-13). "La dimerización de Fbw7/hCDC4 regula sus interacciones con el sustrato" . Cell Division . 2 (1): 7. doi : 10.1186/1747-1028-2-7 . ISSN 1747-1028 . PMC 1802738. PMID 17298674 .   
  9. ↑ Yang, Shen-Hsi; Yates, Paula R.; Whitmarsh, Alan J.; Davis, Roger J.; Sharrocks, Andrew D. (1998-02-01). "El factor de transcripción Elk-1 con dominio ETS contiene un motivo de direccionamiento de la proteína quinasa activada por mitógenos" . Biología molecular y celular . 18 (2): 710– 720. doi : 10.1128/MCB.18.2.710 . ISSN 1098-5549 . PMC 108782 . PMID 9447967 .