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Articulo de referencia

1,2-Diariletilamina

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Las 1,2-diaril-etilaminas son una clase de compuestos psicoactivos definidos por dos grupos arilo unidos a átomos de carbono adyacentes en una estructura de etilamina . [ 1 ] Estos compuestos presentan diversas actividades farmacológicas, principalmente como antagonistas del receptor NMDA , y han llamado la atención como drogas de diseño disociativas que producen sensaciones de desapego de la realidad o de uno mismo. [ 2 ]

Historia

La síntesis de difenidina fue descrita ya en 1924 por Christiaen. [ 3 ] La estructura precursora de esta clase, la 1,2-difeniletilamina, se sintetizó por primera vez en la década de 1940 y mostró una débil actividad analgésica . [ 4 ]

Sin embargo, no fue hasta principios de la década de 2010 que las 1,2-diariletilaminas cobraron prominencia como drogas de diseño disociativas. Este cambio se produjo tras los controles legislativos sobre las arilciclohexilaminas (como la ketamina y los análogos de la fenciclidina ) en el Reino Unido en 2013, lo que impulsó la introducción de la difenidina y compuestos relacionados como la metoxfenidina (MXP) y la efenidina en el mercado gris como "drogas legales" o "sustancias químicas de investigación". [ 1 ]

Química

Las 1,2 -diarilmetilaminas contienen la subestructura ArCH₂CH (Ar')NRR' , donde Ar, Ar' = arilo y R, R' = H u organolo . [ 1 ]

Existe un centro quiral en el átomo de carbono de la etilamina que contiene los dos grupos arilo. Los enantiómeros suelen presentar una gran diferencia en su actividad farmacológica. Por ejemplo, la (+)-(S)-difenidina tiene una afinidad 40 veces mayor que la forma (−)-(R) por el receptor NMDA . [ 3 ]

Según una revisión de Jason Wallach y Simon Brandt (2018), [ 1 ] la mayoría de las 1,2-diariletilaminas psicoactivas reportadas en la literatura científica contienen grupos arilo no heteroaromáticos (es decir, ambos anillos son carbocíclicos ). Algunas excepciones incluyen la lanicemina y un análogo, la N-etil-lanicemina , que presentan un anillo piridílico heteroaromático . [ 2 ] Se han divulgado análogos heteroaromáticos adicionales en la literatura de patentes. [ 5 ]

Farmacología

Farmacodinámica

Las 1,2-diaril-etilaminas antagonizan principalmente los receptores NMDA , lo que produce efectos disociativos similares a los de la ketamina o la fenciclidina (PCP). Muchas también interactúan con los transportadores de dopamina / noradrenalina (DAT/NET) y los receptores sigma , contribuyendo a sus propiedades estimulantes o alucinógenas. [ 2 ]

Las 1,2-diaril-etilaminas ejercen sus efectos primarios como antagonistas no competitivos del receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR), de forma similar a la fenciclidina (PCP) y la ketamina . Se cree que este mecanismo subyace a sus características propiedades disociativas, alucinógenas y anestésicas. Compuestos como la difenidina , la metoxfenidina (MXP) y la efenidina muestran una afinidad de alta a moderada por el sitio de unión de PCP del NMDAR (p. ej., Ki de la difenidina ≈ 18–39 nM). Además, algunos miembros de esta clase exhiben interacciones secundarias con transportadores de monoaminas, incluidos los transportadores de dopamina y noradrenalina (DAT y NET), así como una unión moderada a los receptores sigma-1 y sigma-2, los receptores de serotonina 5-HT2A, los receptores alfa-adrenérgicos y el receptor opioide kappa. A pesar de su potente unión al receptor NMDAR, varios compuestos exhiben una potencia reducida in vivo, posiblemente debido a factores farmacocinéticos. [ 1 ]

Farmacocinética

Las 1,2-diarilmetilaminas son generalmente lipofílicas , lo que permite una amplia distribución tisular , especialmente en el tejido adiposo . Por ejemplo, se ha encontrado difenidina en concentraciones superiores a 11 000 ng/g en tejido graso durante análisis post mortem. Estos compuestos suelen ser activos por vía oral y parenteral , con una exposición que oscila entre 3 y 8 horas, dependiendo del compuesto y la dosis. El metabolismo se produce principalmente a través de las enzimas hepáticas del citocromo P450 , incluidas CYP1A2 , CYP2B6 , CYP2C9 , CYP2C19 y CYP3A4 , dando lugar a metabolitos hidroxilados , desalquilados y oxidados . También se producen procesos de conjugación de fase II, como la glucuronidación y la sulfatación . Los metabolitos se excretan en la orina y se han detectado tanto en contextos clínicos como forenses. [ 1 ]

Investigación

Se han explorado varias 1,2-diariletilaminas en la investigación farmacéutica. Análogos clínicos como la lanicemina (AZD6765) y la remacemida han mostrado potencial en el tratamiento de la depresión , la epilepsia y las enfermedades neurodegenerativas . La difenidina y la efenidina se han utilizado en modelos animales para investigar procesos neurofisiológicos mediados por NMDAR, incluyendo la plasticidad sináptica y la potenciación a largo plazo . Los perfiles farmacológicos únicos de estos compuestos también los han convertido en objeto de interés en estudios sobre la esquizofrenia y la psicosis . A pesar de los prometedores datos in vitro e in vivo , ninguna 1,2-diariletilamina ha logrado aún una aprobación médica generalizada para indicaciones psiquiátricas o analgésicas . [ 1 ]

Ejemplos

Sociedad y cultura

Desde principios de la década de 2010, varias 1,2-diariletilaminas han surgido como nuevas sustancias psicoactivas (NSP) en el mercado de drogas recreativas . Compuestos como la difenidina y el MXP se vendían en línea como "sustancias químicas de investigación" o "drogas legales", a menudo en respuesta a las medidas enérgicas de las autoridades reguladoras contra la ketamina y los derivados de la arilciclohexilamina. Estas sustancias han ganado popularidad entre los usuarios que buscan efectos disociativos similares a los del PCP y la ketamina, pero fuera del control legal. Foros en línea e informes de usuarios han documentado una variedad de experiencias subjetivas, desde euforia y percepción alterada hasta confusión y disociación. Sin embargo, las hospitalizaciones y muertes asociadas con su uso combinado con otras drogas han impulsado un mayor escrutinio regulatorio. Su venta y uso han generado preocupación en cuanto a la salud pública, lo que ha llevado a prohibiciones o restricciones en varios países. [ 1 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Wallach J, Brandt SD (2018). "Nuevas sustancias psicoactivas basadas en 1,2-diariletilamina y ketamina". En Maurer H, Brandt S (eds.). Nuevas sustancias psicoactivas . Manual de farmacología experimental. Vol.  252. pp. 305–352 . doi : 10.1007/164_2018_148 . ISBN  978-3-030-10560-0. PMID 30196446 . 
  2. 1 2 3 Wallach J, Kang H, Colestock T, Morris H, Bortolotto ZA, Collingridge GL, et al. (2016). " Investigaciones farmacológicas de las 'drogas legales' disociativas difenidina, metoxfenidina y análogos" . PLOS ONE . 11 (6) e0157021. Bibcode : 2016PLoSO..1157021W . doi : 10.1371/journal.pone.0157021 . PMC 4912077. PMID 27314670 .   
  3. 1 2 3 Informe de revisión crítica: difenidina (PDF) (Comité de Expertos de la OMS en Farmacodependencia, Cuadragésima tercera reunión). Ginebra: Organización Mundial de la Salud (OMS). Octubre de 2020. págs. 5, 7. Consultado el 7 de junio de 2025. La difenidina es una sustancia disociativa de la clase de las 1,2-diariletilaminas. 
  4. ↑ Dodds EC, Lawson W, Simpson SA, Williams PC (junio de 1945). "Prueba de compuestos de difeniletilamina para la acción analgésica" . The Journal of Physiology . 104 (1): 47– 51. doi : 10.1113/jphysiol.1945.sp004105 . PMC 1393527. PMID 16991666 .  
  5. ↑ EP 0346791 , Gray NM, Cheng BK, "1,2-Diariletilaminas para el tratamiento de lesiones neurotóxicas", publicado el 14 de junio de 1988, emitido el 6 de abril de 1994, asignado a GD Searle LLC