Bloqueador del receptor de angiotensina II

Actualmente se está investigando si los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II) aumentan ligeramente el riesgo de infarto de miocardio (IM o ataque cardíaco). Algunos estudios sugieren que los ARA-II pueden aumentar dicho riesgo. ^{[ 21 ]} Sin embargo, otros estudios han concluido que no lo aumentan. ^{[ 22 ]} Hasta la fecha, no existe consenso sobre si los ARA-II tienden a incrementar el riesgo de infarto de miocardio, por lo que se están llevando a cabo más investigaciones.

En efecto, como consecuencia del bloqueo del receptor AT1 _, los ARA II aumentan los niveles de angiotensina II varias veces por encima del nivel basal al desacoplar un mecanismo de retroalimentación negativa . El aumento de los niveles circulantes de angiotensina II produce una estimulación sin oposición de los receptores AT2 _, que, además, se regulan al alza. Sin embargo, datos recientes sugieren que la estimulación del receptor AT2 _puede ser menos beneficiosa de lo que se había propuesto anteriormente, e incluso puede ser perjudicial en determinadas circunstancias a través de la mediación de la promoción del crecimiento, la fibrosis y la hipertrofia , así como al desencadenar efectos proaterogénicos y proinflamatorios . ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

Un estudio publicado en 2010 determinó que "...el metaanálisis de ensayos controlados aleatorios sugiere que los ARA II están asociados con un riesgo modestamente aumentado de un nuevo diagnóstico de cáncer. Dados los datos limitados, no es posible sacar conclusiones sobre el riesgo exacto de cáncer asociado con cada medicamento en particular. Estos hallazgos justifican una mayor investigación." ^{[ 26 ]} Un metaanálisis posterior de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) de 31 ensayos controlados aleatorios que comparaban los ARA II con otros tratamientos no encontró evidencia de un mayor riesgo de cáncer incidente (nuevo), muerte relacionada con el cáncer, cáncer de mama, cáncer de pulmón o cáncer de próstata en pacientes que recibieron ARA II. ^{[ 27 ]} En 2013, la investigación de efectividad comparativa del Departamento de Asuntos de Veteranos de los Estados Unidos sobre la experiencia de más de un millón de veteranos no encontró mayores riesgos ni de cáncer de pulmón ^{[ 28 ]} ni de cáncer de próstata . ^{[ 29 ]} Los investigadores concluyeron: «En esta gran cohorte nacional de veteranos de los Estados Unidos, no encontramos evidencia que respalde ninguna preocupación sobre un mayor riesgo de cáncer de pulmón entre los nuevos usuarios de ARA II en comparación con los no usuarios. Nuestros hallazgos fueron consistentes con un efecto protector de los ARA II». ^{[ 28 ]}

En mayo de 2013, un alto funcionario regulador de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), el líder del equipo médico Thomas A. Marciniak, reveló públicamente que, contrariamente a la conclusión oficial de la FDA de que no existía un mayor riesgo de cáncer, tras un examen individual de los datos disponibles de la FDA, había concluido que existía un aumento del riesgo de cáncer de pulmón de aproximadamente un 24 % en pacientes que tomaban ARA II, en comparación con pacientes que tomaban un placebo u otros medicamentos. Una de las críticas que hizo Marciniak fue que el metaanálisis anterior de la FDA no contabilizaba los carcinomas de pulmón como cánceres. En diez de los once estudios que examinó, Marciniak afirmó que había más casos de cáncer de pulmón en el grupo de ARA II que en el grupo de control. Ellis Unger, jefe de la división de evaluación de medicamentos que incluye a Marciniak, fue citado calificando las quejas de "desvío" y diciendo en una entrevista: "No tenemos ninguna razón para decirle al público nada nuevo". En un artículo sobre la disputa, el Wall Street Journal entrevistó a otros tres médicos para conocer sus puntos de vista; Uno no tenía "ninguna duda" de que los ARA II aumentaban el riesgo de cáncer, otro estaba preocupado y quería ver más datos, y el tercero pensaba que no había relación o que la relación era difícil de detectar y de baja frecuencia. ^{[ 30 ]}

Un metaanálisis de 2016 que incluyó a 148.334 pacientes no encontró diferencias significativas en la incidencia de cáncer asociadas con el uso de ARA II. ^{[ 31 ]}

Aunque los ARA II tienen efectos protectores contra el desarrollo de enfermedades renales en pacientes con diabetes e hipertensión previa sin administración de ARA II, ^{[ 32 ]} los ARA II pueden empeorar las funciones renales , como la reducción de la tasa de filtración glomerular asociada con un aumento de la creatinina sérica en pacientes con proteinuria preexistente , estenosis de la arteria renal , nefroesclerosis hipertensiva , insuficiencia cardíaca , enfermedad renal poliquística , enfermedad renal crónica , fibrosis intersticial , glomeruloesclerosis segmentaria focal o cualquier condición como hipertensión tratada con ARA II pero aún clínicamente presente que conduce a un estrechamiento anormal de los vasos sanguíneos al riñón que interrumpe el suministro de oxígeno y nutrientes al órgano. ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 32 ]}

Pressor inhibition at trough level— this relates to the degree of blockade or inhibition of the blood pressure-raising ("pressor") effect of angiotensin II. However, pressor inhibition is not a measure of blood pressure-lowering (BP) efficacy per se. The rates as listed in the U.S. Food and Drug Administration (FDA) Package Inserts (PIs) for inhibition of this effect at the 24th hour for the ARBs are as follows:

• Valsartan – 30% at 80 mg
• Telmisartan – 40% at 80 mg
• Losartan – 25–40% at 100 mg
• Irbesartan – 40% at 150 mg; 60% 300 mg
• Azilsartan – 60% at 32 mg
• Olmesartan – 61% at 20 mg; 74% at 40 mg

Las proporciones de AT1 _a AT2 _en las afinidades de unión de los ARA II específicos se muestran a continuación. Sin embargo, la afinidad de AT1 frente a AT2 _{no es} un indicador significativo de la respuesta de la presión arterial. ^{[ 39 ]}

• Losartán – 1000 veces 
• Telmisartán – 3000 veces 
• Irbesartán – 8500 veces 
• Candesartán – más de 10000 veces 
• Olmesartán – 12500 veces 
• Valsartán – 30000 veces ^{[ 40 ] [ 41 ]} 
• Saprisartan –  ??? ^{[ 42 ]}

Casi todos los ARA II contienen el fragmento de bifeniltetrazol, excepto el telmisartán y el eprosartán . ^{[ 41 ]}

Losartán contiene un heterociclo imidazol, mientras que valsartán contiene un aminoácido acilado no planar . ^{[ 41 ]}

Knockout of the Agtr1a gene that encodes AT₁ results in marked prolongation of the life-span of mice, by 26% compared to controls. The likely mechanism is reduction of oxidative damage (especially to mitochondria) and overexpression of renal prosurvival genes. The ARBs seem to have the same effect.^[59][60]

Se ha demostrado que los ARA II, como el losartán, frenan o reducen la fibrosis muscular, ^{[ 61 ]} hepática, ^{[ 62 ]} cardíaca, ^{[ 63 ]} y renal . ^{[ 64 ]}

Un estudio de 2003 que utilizó candesartán y valsartán demostró la capacidad de reducir el tamaño de la raíz aórtica dilatada . ^{[ 65 ]}

En junio de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) encontró trazas de impurezas de NDMA y NDEA en los productos farmacéuticos bloqueadores del receptor de angiotensina II (BRA) valsartán , losartán e irbesartán . ^{[ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ]} La FDA declaró: "En junio de 2018, la FDA fue informada de la presencia de una impureza, identificada como N-nitrosodimetilamina (NDMA), de un ^{[ 71 ]} productor de API . Desde entonces, la FDA ha determinado que otros tipos de compuestos de nitrosamina , por ejemplo, N-nitrosodietilamina (NDEA), están presentes en niveles inaceptables en API de múltiples productores de API de valsartán y otros medicamentos de la clase BRA". ^{[ 72 ]} En 2018, la FDA emitió una guía para la industria sobre cómo evaluar y controlar las impurezas. ^{[ 73 ]}

En agosto de 2020, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) proporcionó orientación a los titulares de autorizaciones de comercialización sobre cómo evitar la presencia de impurezas de nitrosaminas en medicamentos para uso humano y les pidió que revisaran todos los medicamentos químicos y biológicos para uso humano para detectar la posible presencia de nitrosaminas y que analizaran los productos en riesgo. ^{[ 74 ]}

En noviembre de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA armonizó las recomendaciones para limitar las impurezas de nitrosaminas en los medicamentos sartanes con las recomendaciones que emitió para otras clases de medicamentos. ^{[ 75 ]} El principal cambio se refiere a los límites para las nitrosaminas, que anteriormente se aplicaban a los principios activos, pero ahora se aplican a los productos terminados (por ejemplo, comprimidos). ^{[ 75 ]} Estos límites, basados ​​en normas acordadas internacionalmente (ICH M7(R1)), deberían garantizar que el riesgo adicional de cáncer por nitrosaminas en cualquier medicamento sartán sea inferior a 1 entre 100 000 para una persona que toma el medicamento como tratamiento de por vida. ^{[ 75 ]}

Estos medicamentos sartanes tienen una estructura de anillo específica (tetrazol) cuya síntesis podría potencialmente conducir a la formación de impurezas de nitrosamina. ^{[ 75 ] [ 76 ]} Otros medicamentos sartanes que no tienen este anillo, como azilsartán, eprosartán y telmisartán, no se incluyeron en esta revisión, pero se tratan en la revisión posterior de otros medicamentos. ^{[ 75 ]}

La FDA publicó directrices revisadas sobre las impurezas de nitrosaminas en septiembre de 2024. ^{[ 77 ]}

Losartán azida (izquierda) y AZBT (derecha), dos impurezas del proceso de azida detectadas en los sartanes. La losartán azida se produce exclusivamente durante la fabricación de losartán, mientras que el AZBT puede encontrarse en varios fármacos de esta clase.

En abril de 2021, la Dirección Europea de Calidad de los Medicamentos (EDQM) advirtió sobre el riesgo de contaminación con impurezas no nitrosaminas (específicamente, compuestos azido ) en sartanes que contienen tetrazol. ^{[ 78 ]} En septiembre de 2021, la EDQM anunció que las investigaciones habían revelado un nuevo contaminante azido que se encuentra solo en losartán (azida de losartán o impureza de azido de losartán) y que resultó ser mutagénico en la prueba de Ames . ^{[ 79 ]}

Más adelante, en 2021 y 2022, se detectaron varios casos de contaminación con impurezas de azido en losartán, irbesartán y valsartán, lo que provocó respuestas regulatorias que abarcaron desde investigaciones hasta retiros del mercado y retiros preventivos en Australia , ^{[ 80 ]} Brasil , ^{[ 81 ]} y Europa (incluida Suiza). ^{[ 82 ] [ 83 ]}

Teva Pharmaceuticals anunció que cambiaría su proceso de fabricación de losartán para prevenir la contaminación futura con estas impurezas, ^{[ 82 ]} y el fabricante indio de API IOL Chemicals and Pharmaceuticals solicitó una patente para una nueva síntesis de losartán diseñada para estar libre de contaminantes azido. ^{[ 84 ]}