Dinutuximab

El dinutuximab ( Ch14.18 , nombre comercial Unituxin ) y el dinutuximab beta (nombre comercial Qarziba ) son anticuerpos monoclonales que se utilizan como tratamiento de segunda línea para niños con neuroblastoma de alto riesgo . Cada anticuerpo está compuesto por componentes tanto de ratón como humanos y se dirige al glicolípido GD2 , expresado en las células del neuroblastoma y en células normales de origen neuroectodérmico , incluyendo el sistema nervioso central y los nervios periféricos . Se diferencian en que el dinutuximab se fabrica utilizando células de ratón, y el dinutuximab beta se fabrica utilizando células de hámster. El régimen de dosificación difiere: el dinutuximab se administra en combinación con el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), la interleucina-2 (IL-2) y el ácido 13-cis-retinoico (AR), mientras que el dinutuximab beta puede administrarse solo.

Ambos fármacos provocan efectos secundarios graves, incluyendo dolor intenso que debe controlarse con morfina y un alto riesgo de reacción a la infusión que debe controlarse con antihistamínicos y antiinflamatorios. Ambos actúan uniéndose a las neuronas y provocando que el sistema inmunitario del cuerpo las destruya.

Dinutuximab recibió la aprobación de comercialización en los EE. UU. y en la Unión Europea en marzo de 2015; ^{[ 6 ] [ 7 ]} la aprobación de comercialización fue retirada en 2017. ^{[ 7 ]} Dinutuximab beta recibió la aprobación de comercialización en Europa en 2017. ^{[ 5 ]} El anticuerpo se denominó originalmente Ch14.18 y fue descubierto por un grupo de la Universidad de California en San Diego dirigido por Alice Yu; este anticuerpo y varios otros fueron llevados a ensayos clínicos financiados por el Instituto Nacional del Cáncer.

Dinutuximab se utiliza como terapia de post-consolidación para niños con neuroblastoma de alto riesgo , en combinación con factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos , interleucina-2 y ácido 13-cis-retinoico . Se administra a pacientes que han completado la terapia de inducción y la terapia de consolidación (trasplante autólogo de médula ósea y radioterapia externa), como parte del tratamiento estándar para el neuroblastoma de alto riesgo de diagnóstico reciente. Se administra por infusión intravenosa, durante diez a veinte horas, cuatro días consecutivos. ^{[ 4 ]} También se utiliza como tratamiento de segunda línea para el neuroblastoma recidivante/refractario en combinación con quimioterapia y GM-CSF.

El dinutuximab beta también se utiliza como tratamiento de segunda línea para niños con neuroblastoma de alto riesgo; se probó y se utiliza con un régimen de dosificación más prolongado y lento, y se administra solo, aunque puede combinarse con IL-2 si se necesita una respuesta inmunitaria más fuerte. ^{[ 8 ]}

Se administra morfina antes, durante y hasta dos horas después de la infusión de dinutuximab y dinutuximab beta para controlar el dolor intenso que provoca este fármaco. También se administran un antihistamínico y un antiinflamatorio antes, durante y después de la infusión para controlar la reacción . ^{[ 4 ] [ 8 ]}

Las mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas no deben tomar dinutuximab ni dinutuximab beta, ya que es muy probable que causen daño al feto. ^{[ 4 ] [ 8 ]}

La etiqueta estadounidense de dinutuximab incluye advertencias de recuadro negro sobre reacciones de infusión potencialmente mortales y neurotoxicidad, ya que provoca dolor neuropático intenso y puede causar neuropatía sensorial grave y neuropatía motora periférica grave. ^{[ 4 ]} El dinutuximab beta también presenta estos efectos adversos. ^{[ 8 ]}

Más del 25 % de los niños que tomaban estos medicamentos experimentaron dolor, fiebre, urticaria, vómitos, diarrea, supresión de la médula ósea que causó pérdida de plaquetas, glóbulos rojos, glóbulos blancos y albúmina, hipotensión, desequilibrio electrolítico que incluía niveles bajos de sodio, potasio y calcio, transaminasas elevadas , reacciones a la infusión y síndrome de fuga capilar . ^{[ 4 ] [ 8 ]}

Otros efectos adversos comunes incluyen retención urinaria durante semanas o meses después de recibir los medicamentos, presencia de proteínas en la orina, visión borrosa o pupilas dilatadas, infecciones, edema, presión arterial alta, sangrado que no cesa, taquicardia y aumento de peso. ^{[ 4 ] [ 8 ]}

El dinutuximab y el dinutuximab beta actúan uniéndose al GD2 , un glucolípido presente en las células que se originan del neuroectodermo durante el desarrollo prenatal , incluidas las neuronas del sistema nervioso central y periférico. Las células del neuroblastoma también lo poseen. Cuando el dinutuximab se une a cualquier célula que tenga GD2, esta se destruye mediante citotoxicidad celular y citotoxicidad dependiente del complemento . ^{[ 4 ]}

En los ensayos clínicos de dinutuximab, la concentración plasmática máxima fue de 11,5 mcg/mL; el volumen de distribución medio en estado estacionario fue de 5,4 L; la tasa de eliminación fue de 0,21 L/día; y la vida media fue de 10 días. ^{[ 4 ]}

Ch14.18 es un anticuerpo monoclonal quimérico en el que las regiones variables de cadena pesada y ligera provienen de un ratón, con una región constante humana para la cadena pesada IgG1 y la cadena ligera kappa. ^{[ 4 ] [ 9 ]}

La versión de dinutuximab fabricada por United Therapeutics y comercializada bajo la marca Unituxin se produce mediante fermentación industrial utilizando una línea celular de mieloma murino, SP2/0. ^{[ 4 ]} La versión comercializada por EUSA para Apeiron se denomina genéricamente dinutuximab beta y se comercializa bajo la marca Isquette, y se produce en células de ovario de hámster chino . ^{[ 10 ] [ 11 ]}

El dinutuximab (originalmente llamado Ch14.18) fue descubierto por un grupo de la Universidad de California en San Diego, liderado por Alice Yu; este anticuerpo y varios otros fueron llevados a ensayos clínicos financiados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI). ^{[ 9 ] [ 12 ]} El NCI fabricó los mAb para el ensayo de fase III ^{[ 12 ]} de Ch14.18 en combinación con GM-CSF e IL-2, que se detuvo debido a su clara eficacia; los resultados se publicaron en 2009. ^{[ 13 ]} Ninguna compañía se había ofrecido hasta ese momento para obtener la aprobación de la FDA y comercializar el fármaco, por lo que el NCI continuó fabricándolo y poniéndolo a disposición bajo uso compasivo. ^{[ 12 ]} En 2010, el NCI firmó un acuerdo con United Therapeutics en virtud del cual la compañía se hizo cargo de la fabricación y llevaría el fármaco al mercado. ^{[ 12 ]}

Mientras tanto, en Europa, los oncólogos y los defensores de los pacientes querían que el fármaco estuviera disponible en Europa e hicieron esfuerzos para obtener la línea celular utilizada para producirlo de United Therapeutics y del laboratorio original en el propio NCI; cuando esos esfuerzos fracasaron, contactaron a un grupo en Memorial Sloan Kettering que había generado un mAb anti-GD2 y lo estaba produciendo en MSK para su administración a pacientes allí, pero esto tampoco funcionó. ^{[ 14 ]} Un laboratorio en el Instituto de Investigación del Cáncer Infantil en Viena, en colaboración con una red de oncólogos europeos, había desarrollado un mAb anti-GD2 que producía en células CHO, y para 2011, estaba en ensayos clínicos de fase III, y el instituto cedió sus derechos a Apeiron, una empresa biotecnológica local. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

La FDA aprobó la solicitud de United Therapeutics en marzo de 2015, ^{[ 17 ]} al igual que la Agencia Europea de Medicamentos. ^{[ 18 ]}

En 2017, United Therapeutics retiró la autorización de comercialización europea y dijo que tenía problemas para producir suficiente medicamento para venderlo en Europa. ^{[ 18 ]}

En octubre de 2016, Apeiron cedió los derechos de Ch14.18 a la empresa biotecnológica británica EUSA, ^{[ 19 ]} y en mayo de 2017, Apeiron y EUSA obtuvieron la aprobación de la EMA para comercializar Ch14.18, que para entonces se llamaba dinutuximab beta. ^{[ 8 ] [ 5 ]}