Síndrome de liberación de citoquinas

En inmunología , el síndrome de liberación de citoquinas ( SLC ) es una forma de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) que puede desencadenarse por diversos factores, como infecciones y ciertos fármacos. ^{[ 3 ]} Se refiere a los síndromes de tormenta de citoquinas (STC) ^{[ 4 ]} y ocurre cuando se activan grandes cantidades de glóbulos blancos y liberan citoquinas inflamatorias , que a su vez activan aún más glóbulos blancos. El SLC también es un efecto adverso de algunos medicamentos con anticuerpos monoclonales , así como de las terapias de células T adoptivas . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

El término tormenta de citoquinas se usa a menudo indistintamente con el síndrome de liberación de citoquinas (SLC), pero, a pesar de tener un fenotipo clínico similar , sus características son diferentes. Cuando se produce como resultado de una terapia, los síntomas del SLC pueden retrasarse hasta días o semanas después del tratamiento. El SLC de inicio inmediato es una tormenta de citoquinas, ^{[ 7 ]} aunque los casos graves de SLC también se han denominado tormentas de citoquinas. ^{[ 2 ]}

Los síntomas incluyen fiebre que tiende a fluctuar, fatiga, pérdida del apetito, dolor muscular y articular, náuseas, vómitos, diarrea, erupciones cutáneas, respiración rápida, taquicardia, hipotensión, convulsiones, dolor de cabeza, confusión, delirio, alucinaciones, temblor y pérdida de coordinación. ^{[ 5 ]}

Las pruebas de laboratorio y el monitoreo clínico muestran baja oxigenación sanguínea, presión de pulso amplia , aumento del gasto cardíaco (temprano), posible disminución del gasto cardíaco (tardío), altos niveles de compuestos nitrogenados en la sangre , dímero D elevado , transaminasas elevadas , deficiencia del factor I y sangrado excesivo, nivel de bilirrubina superior al normal . ^{[ 5 ] [ 8 ]}

El síndrome de liberación de citoquinas (SLC) se produce cuando un gran número de glóbulos blancos , incluyendo células B , células T , células asesinas naturales , macrófagos , células dendríticas y monocitos , se activan y liberan citoquinas inflamatorias , que activan más glóbulos blancos en un ciclo de retroalimentación positiva de inflamación patógena. ^{[ 5 ]} Las células inmunitarias se activan por células estresadas o infectadas a través de interacciones receptor-ligando. ^{[ 9 ]}

Esto puede ocurrir cuando el sistema inmunitario combate patógenos , ya que las citocinas producidas por las células inmunitarias reclutan más células inmunitarias efectoras, como linfocitos T y monocitos inflamatorios (que se diferencian en macrófagos ), al sitio de la inflamación o infección. Además, la unión de las citocinas proinflamatorias a su receptor específico en las células inmunitarias da como resultado la activación y estimulación de una mayor producción de citocinas. ^{[ 10 ]}

La transferencia celular adoptiva de células T autólogas modificadas con receptores de antígenos quiméricos (terapia con células CAR-T) también causa SRC. ^{[ 5 ]} Las muestras de suero de pacientes con SRC asociado a CAR-T tienen niveles elevados de IL-6 , IFN-γ , IL-8 (CXCL8), IL-10 , GM-CSF , MIP-1α / β , MCP-1 (CCL2), CXCL9 y CXCL10 (IP-10). ^{[ 11 ]} Los biomarcadores más predictivos 36 h después de la infusión de CAR-T de SRC son una fiebre ≥38,9  °C (102  °F) y niveles elevados de MCP-1 en suero. ^{[ 12 ]} Muchas de las citocinas elevadas en el SRC no son producidas por células CAR-T, sino por células mieloides que son autorizadas patogénicamente a través de mecanismos de activación mediados por células T. Por ejemplo, experimentos de cocultivo in vitro han demostrado que la IL-6, la MCP-1 y la MIP-1 no son producidas por las células CAR-T, sino por células inflamatorias del linaje mieloide. ^{[ 13 ]} Modelos in vivo han demostrado que los ratones NSG (NOD/SCID/γ-chain deficient) con defectos tanto en los compartimentos de linfocitos como de linaje mieloide no desarrollan CRS después de la infusión de células CAR-T. ^{[ 14 ]}

Además de las terapias de células T adoptivas, el síndrome de liberación de citoquinas (SLC) grave o las reacciones a las citoquinas pueden ocurrir en varias enfermedades infecciosas y no infecciosas, incluyendo la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), la sepsis , el ébola , la gripe aviar , la viruela y el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). ^{[ 15 ]}

Aunque el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2) se elimina suficientemente mediante la respuesta antiviral de la fase aguda temprana en la mayoría de los individuos, algunos progresan a una condición hiperinflamatoria, a menudo con afectación pulmonar potencialmente mortal. Esta hiperinflamación sistémica produce infiltración linfocítica y monocítica inflamatoria del pulmón y el corazón, causando SDRA e insuficiencia cardíaca. ^{[ 16 ]} Los pacientes con COVID-19 fulminante y SDRA tienen biomarcadores séricos clásicos del SRC, incluyendo PCR, LDH, IL-6 y ferritina elevadas . ^{[ 17 ]}

La linfohistiocitosis hemofagocítica y la linfohistiocitosis hemofagocítica relacionada con el virus de Epstein-Barr son causadas por elevaciones extremas de citocinas y pueden considerarse una forma de síndrome de liberación de citocinas grave. ^{[ 18 ]}

El síndrome de liberación de citoquinas (SLC) debe distinguirse de los síntomas de la enfermedad en sí y, en el caso de los fármacos, de otros efectos adversos; por ejemplo, el síndrome de lisis tumoral requiere intervenciones diferentes. Hasta 2015, los diagnósticos diferenciales dependían del criterio de los médicos, ya que no existían pruebas objetivas. ^{[ 5 ]}

El síndrome de liberación de citoquinas grave causado por algunos fármacos puede prevenirse utilizando dosis más bajas, administrando la infusión lentamente y administrando antihistamínicos o corticosteroides antes y durante la administración del fármaco. ^{[ 5 ]}

Se han desarrollado ensayos in vitro para comprender el riesgo de que los fármacos candidatos preclínicos puedan causar SRC y orientar la dosificación para los ensayos de fase I, y las agencias reguladoras esperan ver los resultados de dichas pruebas en las solicitudes de nuevos fármacos en investigación . ^{[ 2 ] [ 21 ]}

Se puede utilizar un modelo de bucle de Chandler modificado como herramienta preclínica para evaluar las reacciones a la infusión. ^{[ 22 ]}

El tratamiento para el síndrome de liberación de citoquinas (SLC) menos grave es de apoyo y se centra en síntomas como fiebre, dolor muscular o fatiga. El SLC moderado requiere oxigenoterapia , administración de líquidos y agentes antihipertensivos para elevar la presión arterial. Para el SLC moderado a grave, puede ser necesario el uso de agentes inmunosupresores como los corticosteroides, pero se debe actuar con prudencia para evitar anular el efecto de los fármacos destinados a activar el sistema inmunitario. ^{[ 5 ]}

El tocilizumab , un anticuerpo monoclonal anti-IL-6 , fue aprobado por la FDA para el síndrome de liberación de citoquinas refractario a esteroides basándose en datos de estudios de casos retrospectivos. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Lenzilumab , un anticuerpo monoclonal anti-GM-CSF, también ha demostrado clínicamente su eficacia en el control de la liberación de citocinas al reducir la activación de las células mieloides y disminuir la producción de IL-1, IL-6, MCP-1, MIP-1 e IP-10. ^{[ 23 ] [ 24 ]} Además, como bloqueador de citocinas solubles, no aumenta los niveles séricos de GM-CSF (un fenómeno observado con tocilizumab e IL-6). ^{[ 25 ]}

Aunque se utilizan con frecuencia para tratar el SRC grave en personas con SDRA , los corticosteroides y los AINE se han evaluado en ensayos clínicos y no han mostrado ningún efecto sobre la mecánica pulmonar, el intercambio de gases ni un resultado beneficioso en el SDRA establecido en etapa temprana. ^{[ 15 ]}

El síndrome de liberación de citoquinas (SLC) grave es poco frecuente. El SLC leve y moderado son efectos secundarios comunes de las terapias con anticuerpos inmunomoduladores y las terapias CAR-T . ^{[ 6 ]}

Los objetivos terapéuticos clave para anular la hiperinflamación en el SRC son IL-1, IL-6 y GM-CSF. Un modelo in vivo encontró que las células CAR-T con deficiencia de GM-CSF no inducen SRC en ratones. Sin embargo, los huéspedes con deficiencia de IL-1 e IL-6 (cuyas células mieloides son deficientes en IL-1 e IL-6, respectivamente) fueron susceptibles al SRC después de la administración de células CAR-T de tipo salvaje. ^{[ 14 ]} Se cree que esto puede deberse a que, si bien el bloqueo de IL-1 e IL-6 son citocinas derivadas de mieloides, se encuentran demasiado lejos en la cascada inflamatoria. Además, si bien el tocilizumab (anticuerpo monoclonal anti-IL-6R) puede tener un efecto antiinflamatorio y antipirético, se ha demostrado que aumenta los niveles séricos de IL-6 al saturar el receptor, lo que impulsa la citocina a través de la barrera hematoencefálica (BHE) y empeora la neurotoxicidad. ^{[ 26 ]} Se ha demostrado que el bloqueo del GM-CSF mediante anticuerpos monoclonales con lenzilumab protege a los ratones del síndrome de liberación de citoquinas (CRS) y la neurotoxicidad asociados a las células CAR-T, manteniendo al mismo tiempo la eficacia antileucémica. ^{[ 27 ]}

• Síndrome de activación macrofágica
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 Este artículo incorpora material de dominio público de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Versión v4.03 (PDF) . Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos .