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Articulo de referencia

Dedicador de la proteína 2 de la citocinesis

La proteína Dock2 ( dedicadora de la citocinesis 2 ) es una proteína codificada en humanos por el gen DOCK2 . Dock2 es una proteína grande (~180 kDa) involucrada en redes de señ...

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La proteína Dock2 ( dedicadora de la citocinesis 2 ) es una proteína codificada en humanos por el gen DOCK2 . Dock2 es una proteína grande (~180 kDa) involucrada en redes de señalización intracelular . [ 5 ] Es un miembro de la subfamilia DOCK-A de la familia DOCK de factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) que funcionan como activadores de pequeñas proteínas G. Dock2 activa específicamente isoformas de la pequeña proteína G Rac .

Descubrimiento

Dock2 se caracterizó inicialmente como una de varias proteínas que compartían una alta similitud de secuencia con la proteína Dock180 , descrita previamente y miembro arquetípico de la familia DOCK. Mientras que la expresión de Dock180 es casi ubicua en mamíferos, Dock2 parece expresarse específicamente en leucocitos y se considera el principal miembro de la familia DOCK en estas células. [ 6 ]

Estructura y función

Dock2 pertenece a una amplia clase de proteínas (GEF) que participan en la señalización celular mediante la activación de pequeñas proteínas G. En estado de reposo, las proteínas G se encuentran unidas al difosfato de guanosina (GDP), y su activación requiere la disociación del GDP y la unión del trifosfato de guanosina (GTP). Las GEF activan las proteínas G promoviendo este intercambio de nucleótidos.

Dock2 y otras proteínas de la familia DOCK se diferencian de otras GEF en que no poseen la estructura canónica de dominios DH - PH en tándem conocidos por inducir el intercambio de nucleótidos. En cambio, poseen un dominio DHR2 que media la activación de Rac estabilizándolo en su estado libre de nucleótidos. [ 7 ] También contienen un dominio DHR1 que se une a fosfolípidos y es necesario para la interacción entre Dock2 y la membrana plasmática . [ 8 ] Al igual que otros miembros de las subfamilias DOCK-A y DOCK-B, Dock2 contiene un dominio SH3 N-terminal que participa en la unión a proteínas ELMO (véase más adelante). [ 9 ] Dock180 contiene una región rica en prolina C-terminal que media la unión a Crk ; sin embargo, Dock2 carece de esta característica [ 6 ] a pesar de que es capaz de unirse a la proteína CrkL , similar a Crk . [ 10 ]

Regulación de la actividad

Se sabe que la actividad eficiente de Dock180 GEF en un contexto celular requiere la formación de un complejo entre Dock180 y sus proteínas adaptadoras correspondientes , que ayudan a su translocación a la membrana plasmática y a su unión a Rac. [ 11 ] [ 12 ] De manera similar, se ha demostrado que Dock2 forma un complejo con la proteína de unión a DOCK bien descrita ELMO1 y esta interacción es necesaria para la activación de Rac mediada por Dock2 en líneas celulares de linfocitos . [ 9 ] Las proteínas ELMO contienen una región rica en prolina en el extremo C-terminal que se une al dominio SH3 en el extremo N-terminal de las proteínas DOCK y media su reclutamiento a sitios de alta disponibilidad de Rac (principalmente la membrana plasmática). [ 12 ] Las proteínas ELMO también contienen un dominio PH que parece inducir cambios conformacionales en DOCK y, por lo tanto, permite la unión a Rac. [ 13 ]

Señalización aguas abajo del Muelle 2

Al igual que otras proteínas de la subfamilia DOCK-A y DOCK-B, la actividad GEF de Dock2 es específica para Rac. Los leucocitos expresan tanto Rac1 como Rac2 y se ha demostrado que Dock2 se une y promueve el intercambio de nucleótidos en ambas isoformas . [ 6 ] Las isoformas de Rac regulan multitud de procesos en los leucocitos y los estudios realizados hasta ahora han demostrado que la activación de Rac dependiente de Dock2 regula la NADPH oxidasa de los neutrófilos [ 8 ] y también es importante para la quimiotaxis en neutrófilos, [ 8 ] [ 14 ] linfocitos [ 15 ] y células dendríticas plasmocitoides . [ 16 ] Se informó de la activación de la NADPH oxidasa dependiente de Dock2 en respuesta al agonista soluble fMLP , que actúa a través de receptores acoplados a proteínas G en los neutrófilos. [ 8 ] Se ha informado de quimiotaxis dependiente de Dock2 en respuesta a las quimiocinas CXCL12/SDF-1 en linfocitos T , CXCL13/BLC en linfocitos B y CCL19/ELC en timocitos (linfocitos inmaduros) que emigran del timo [ 15 ] así como CCL21/SLC en células dendríticas plasmocitoides ex vivo . [ 16 ] En la quimiotaxis de neutrófilos, Dock2 señala aguas abajo de los receptores C5a y CXCL8/IL-8 . [ 8 ] [ 14 ] Otros receptores que señalan a través de Dock2 incluyen el receptor de células T/TCR [ 17 ] y EDG1 , un receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P) . [ 18 ] La proteína Nef del VIH-1 es capaz de activar constitutivamente Dock2 en los linfocitos T, lo que interrumpe la quimiotaxis y la formación de la sinapsis inmunológica, inhibiendo así la respuesta inmune antiviral . [ 19 ]

Interacciones

Se ha demostrado que Dock2 interactúa con CRKL . [ 20 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000134516 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000020143 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ "Entrez Gene: DOCK2 dedicador de la citocinesis 2" .
  6. ^ Nishihara H, Kobayashi S, Hashimoto Y, et al. (noviembre de 1999). "Expresión específica de células no adherentes de DOCK2, un miembro de las proteínas de la familia CDM humana" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1452 (2): 179– 87. doi : 10.1016/S0167-4889(99)00133-0 . PMID 10559471 .  
  7. ↑ Côté JF, Vuori K (diciembre de 2002). "Identificación de una superfamilia conservada evolutivamente de proteínas relacionadas con DOCK180 con actividad de intercambio de nucleótidos de guanina" . Journal of Cell Science . 115 (Pt 24): 4901–13 . doi : 10.1242/jcs.00219 . PMID 12432077 . 
  8. 1 2 3 4 5 Kunisaki Y, Nishikimi A, Tanaka Y, et al. (agosto de 2006). "DOCK2 es un activador de Rac que regula la motilidad y la polaridad durante la quimiotaxis de neutrófilos" . Journal of Cell Biology . 174 (5): 647– 52. doi : 10.1083/jcb.200602142 . PMC 2064308. PMID 16943182 .   
  9. 1 2 Sanui T, Inayoshi A, Noda M, et al. (octubre de 2003). "DOCK2 regula la activación de Rac y la reorganización del citoesqueleto a través de la interacción con ELMO1" . Blood . 102 ( 8): 2948– 50. doi : 10.1182/blood-2003-01-0173 . PMID 12829596. S2CID 24167530 .   
  10. ↑ Nishihara H, Maeda M, Oda A, et al. (diciembre de 2002). "DOCK2 se asocia con CrkL y regula Rac1 en líneas celulares de leucemia humana" . Blood . 100 (12): 3968–74 . doi : 10.1182/blood-2001-11-0032 . PMID 12393632 .  
  11. ↑ Hasegawa H, Kiyokawa E, Tanaka S, et al. (abril de 1996). "DOCK180, una proteína principal de unión a CRK, altera la morfología celular al translocarse a la membrana celular" . Biología Molecular y Celular . 16 (4): 1770–76 . doi : 10.1128/mcb.16.4.1770 . PMC 231163. PMID 8657152 .   
  12. 1 2 Katoh H, Negishi M (julio de 2003). "RhoG activa Rac1 mediante interacción directa con la proteína Elmo, que se une a Dock180". Nature . 424 ( 6947): 461– 64. Bibcode : 2003Natur.424..461K . doi : 10.1038/nature01817 . PMID 12879077. S2CID 4411133 .  
  13. ↑ Lu M, Kinchen JM, Rossman KL, et al. (2004). "El dominio PH de ELMO funciona en trans para regular la activación de Rac a través de Dock180". Nature Structural & Molecular Biology . 11 (8): 756– 62. doi : 10.1038/nsmb800 . PMID 15247908. S2CID 125990 .   
  14. 1 2 Sai J, Raman D, Liu Y, et al. (julio de 2008). "Vías paralelas dependientes de PI3K y Src conducen a la activación de Rac2 mediada por CXCL8 y quimiotaxis" . Journal of Biological Chemistry . 283 (39): 26538–47 . doi : 10.1074/jbc.M805611200 . PMC 2546539. PMID 18662984 .   
  15. 1 2 Fukui Y, Hashimoto O, Sanui T, et al. (agosto de 2001). "La proteína DOCK2 de la familia CDM específica de células hematopoyéticas es esencial para la migración de linfocitos". Nature . 412 ( 6849): 826– 31. Bibcode : 2001Natur.412..826F . doi : 10.1038/35090591 . PMID 11518968. S2CID 19123083 .   
  16. 1 2 Gotoh K, Tanaka Y, Nishikimi A, et al. (marzo de 2008). "Requisito diferencial de DOCK2 en la migración de células dendríticas plasmocitoides frente a células dendríticas mieloides" . Blood . 111 (6): 2973– 76. doi : 10.1182/blood-2007-09-112169 . PMID 18198348 .  
  17. ↑ Nishihara H, Maeda M, Tsuda M, et al. (agosto de 2002). "DOCK2 media la activación de Rac2 y la transcripción de IL-2 inducida por el receptor de células T". Biochemical and Biophysical Research Communications . 296 (3): 716–20 . doi : 10.1016/S0006-291X(02)00931-2 . PMID 12176041 .  
  18. ↑ Nombela-Arrieta C, Mempel TR, Soriano SF, et al. (marzo de 2007). "Un papel central para DOCK2 durante la motilidad de los linfocitos intersticiales y la salida mediada por esfingosina-1-fosfato" ( PDF) . Journal of Experimental Medicine . 204 (3): 497– 510. doi : 10.1084/jem.20061780 . PMC 2137902. PMID 17325199 .   
  19. ↑ Janardhan A, Swigut T, Hill B, et al. (enero de 2004). "HIV-1 Nef se une al complejo DOCK2-ELMO1 para activar rac e inhibir la quimiotaxis de linfocitos" . PLOS Biology . 2 (1): e6. doi : 10.1371/journal.pbio.0020006 . PMC 314466. PMID 14737186 .   
  20. ↑ Nishihara H, Maeda M, Oda A, Tsuda M, Sawa H, Nagashima K, Tanaka S (2002). "DOCK2 se asocia con CrkL y regula Rac1 en líneas celulares de leucemia humana" . Blood . 100 (12): 3968–74 . doi : 10.1182/blood-2001-11-0032 . PMID 12393632 . 

Lecturas adicionales

  • Reif K, Cyster J (2003). "La proteína CDM DOCK2 en la migración de linfocitos". Trends in Cell Biology . 12 (8): 368– 73. doi : 10.1016/S0962-8924(02)02330-9 . PMID 12191913 . 
  • Brugnera E, Haney L, Grimsley C, et  al. (2002). "La actividad no convencional de Rac-GEF está mediada a través del complejo Dock180-ELMO". Nature Cell Biology . 4 (8): 574– 82. doi : 10.1038/ncb824 . PMID 12134158. S2CID 36363774 .  
  • Lu M, Kinchen JM, Rossman KL, et  al. (2005). "Un modelo de inhibición estérica para la regulación del intercambio de nucleótidos a través de la familia Dock180 de GEF" . Current Biology . 15 (4): 371– 7. Bibcode : 2005CBio...15..371L . doi : 10.1016/j.cub.2005.01.050 . PMID 15723800. S2CID 14267018 .  
  • García-Bernal D, Sotillo-Mallo E, Nombela-Arrieta C, et  al. (2007). "DOCK2 es necesario para la adhesión de linfocitos T humanos promovida por quimiocinas bajo estrés de cizallamiento mediado por la integrina alfa4beta1" . Journal of Immunology . 177 (8): 5215–25 . doi : 10.4049/jimmunol.177.8.5215 . PMID 17015707 . 
  • Meller N, Merlot S, Guda C (noviembre de 2005). "Proteínas CZH: una nueva familia de Rho-GEF" . Journal of Cell Science . 118 (Pt 21): 4937–46 . doi : 10.1242/jcs.02671 . PMID 16254241 . 
  • Côté JF, Vuori K (2007). "¿GEF qué? Dock180 y proteínas relacionadas ayudan a Rac a polarizar las células de formas novedosas" . Trends in Cell Biology . 17 (8): 383–93 . doi : 10.1016/j.tcb.2007.05.001 . PMC 2887429. PMID 17765544 .  
  • Lu M, Ravichandran KS (2006). "Cooperación Dock180–ELMO en la activación de Rac". Reguladores y efectores de pequeñas GTPasas: Familia Rho . Métodos en enzimología. Vol.  406. pp. 388–402 . doi : 10.1016/S0076-6879(06)06028-9 . ISBN  978-0-12-182811-0. PMID 16472672 . 
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q92608 (Proteína 2 dedicada a la citocinesis) en el PDBe-KB .