S1PR1

La S1P y sus receptores desempeñan un papel fundamental en la regulación del tráfico de células inmunitarias mediante la formación de gradientes que guían a estas células entre los tejidos y los compartimentos vasculares. El S1PR1 es crucial para promover la salida de las células T de los órganos linfoides , mientras que los cambios en los niveles de S1P pueden influir en la migración y el posicionamiento de las células inmunitarias en los tejidos linfoides y no linfoides durante la inflamación o la vigilancia inmunitaria. ^{[ 13 ]}

El S1PR1, ubicado principalmente en la membrana celular de la mayoría de los linfocitos, se une al abundante ligando S1P en el torrente sanguíneo para promover la salida de los linfocitos de los órganos linfoides, permitiéndoles viajar a los tejidos afectados. El S1PR1 responde al gradiente de S1P entre los tejidos linfoides (bajo S1P) y la linfa (alto S1P), facilitando el movimiento de las células T a través de la barrera endotelial. ^{[ 14 ]} Sin embargo, tras la activación de las células T en los órganos linfoides mediante la señalización de citocinas y del receptor de células T , se expresa la proteína Cluster of Differentiation 69 ( CD69 ) y forma un complejo con el S1PR1. Esta interacción, que involucra el dominio transmembrana de CD69 y la hélice 4 del S1PR1, conduce a la internalización y degradación del S1PR1, impidiendo la unión de S1P y la señalización posterior. ^{[ 15 ]} Este mecanismo resulta en la retención temporal de linfocitos dentro de los órganos linfáticos, aumentando las posibilidades de una activación linfocitaria exitosa, especialmente si la señal de activación inicial fue débil. Tras el encuentro con el antígeno o la estimulación con interferón tipo I en los órganos linfoides, la expresión de S1PR1 disminuye a través de la interacción con CD69 y la regulación negativa del factor de transcripción Kruppel-like factor 2. ^{[ 16 ]} Las células T efectoras finalmente vuelven a expresar S1PR1 para salir del ganglio linfático y entrar en los tejidos periféricos. Sin embargo, el aumento de los niveles de S1P en los tejidos linfoides, debido a la inhibición de la S1P liasa, la inflamación o los ligandos sintéticos de S1PR1 como FTY720 , puede bloquear la salida de las células T al disipar el gradiente de S1P, induciendo la internalización de S1PR1 y mejorando los contactos de las uniones endoteliales para cerrar los puertos de salida. ^{[ 16 ]}

La activación de S1PR1 está fuertemente involucrada en la regulación y el desarrollo de las células inmunitarias . El receptor 1 de esfingosina-1-fosfato también participa en la inmunomodulación y está directamente involucrado en la supresión de las respuestas inmunitarias innatas de las células T. ^{[ 17 ]} Dependiendo de la proteína G acoplada a S1PR1, se logran diversos efectos celulares: G _αi y G _αo modulan la supervivencia, proliferación y motilidad celular ; G _α12 y G _α13 modulan la remodelación del citoesqueleto y los cambios en la forma celular, y G _αq modula varias funciones efectoras celulares. ^{[ 12 ]} Todas las funciones intracelulares ocurren a través de la interacción con Gαi y Gαo: estas dos proteínas reclutan otras proteínas para la amplificación posterior de la señal. ^{[ 12 ]} Las principales funciones efectoras posteriores del sistema S1P-S1PR1 son las siguientes:

1. La vía de señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y la proteína quinasa B dependiente de lípidos (PKB) aumenta la supervivencia de los linfocitos y otras células inmunitarias al inhibir la apoptosis .
2. La fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) y la GTPasa RAC son responsables de la migración de los linfocitos y sus interacciones con otras células o con superficies de tejido conectivo. ^{[ 12 ]} Los timocitos deficientes en S1PR1 no emigran del timo, lo que resulta en un aumento del número de timocitos maduros en el timo y en hiperplasia medular, y se pueden detectar pocas células T deficientes en S1PR1 en la sangre, ganglios linfáticos , bazo u órganos no linfoides en estos modelos de ratón. ^{[ 9 ] [ 10 ]} La proliferación de células inmunes se debe a señales mediadas por S1P a través de la GTPasa RAS y la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK). IV) Los aumentos en los niveles de calcio intracelular inducidos por la fosfolipasa C (PLC) permiten la secreción de citocinas y otros mediadores inmunes. ^{[ 12 ]}