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Dopamina beta-hidroxilasa

La dopamina β-hidroxilasa ( DBH ), también conocida como dopamina β-monooxigenasa , es una enzima ( EC 1.14.17.1 ) que en humanos está codificada por el gen DBH . La dopamina β-...

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La dopamina β-hidroxilasa ( DBH ), también conocida como dopamina β-monooxigenasa , es una enzima ( EC 1.14.17.1 ) que en humanos está codificada por el gen DBH . La dopamina β-hidroxilasa cataliza la conversión de dopamina en norepinefrina .

La dopamina se convierte en norepinefrina mediante la enzima dopamina β-hidroxilasa; el ácido ascórbico actúa como cofactor.

Los tres sustratos de la enzima son la dopamina , la vitamina C (ascorbato) y el O₂ . Los productos son la norepinefrina , el dehidroascorbato y el H₂O .

La DBH es una oxigenasa que contiene cobre de 290 kDa, compuesta por cuatro subunidades idénticas, y su actividad requiere ascorbato como cofactor . [ 5 ]

Es la única enzima involucrada en la síntesis de neurotransmisores de molécula pequeña que está unida a la membrana, lo que convierte a la norepinefrina en el único neurotransmisor conocido sintetizado dentro de vesículas. Se expresa en las neuronas noradrenérgicas del sistema nervioso central (es decir, el locus coeruleus ) y del sistema nervioso periférico (es decir, los ganglios simpáticos), así como en las células cromafines de la médula suprarrenal .

Mecanismo de catálisis

Basándonos en las observaciones de lo que sucede cuando no hay sustrato ni oxígeno, los siguientes pasos parecen constituir la reacción de hidroxilación. [ 6 ] [ 7 ]

En ausencia de oxígeno, dopamina u otros sustratos, la mezcla de enzima y ascorbato produce enzima reducida y dehidroascorbato. Al exponer la enzima reducida al oxígeno y la dopamina, se produce la oxidación de la enzima y la formación de noradrenalina y agua; este paso no requiere ascorbato.

Aunque aún no se han confirmado los detalles del mecanismo de la DBH, esta enzima es homóloga a otra enzima, la peptidilglicina α-hidroxilasa monooxigenasa (PHM). Dado que la DBH y la PHM comparten estructuras similares, es posible modelar el mecanismo de la DBH basándose en lo que se sabe sobre el mecanismo de la PHM. [ 8 ]

Especificidad del sustrato

La dopamina β-hidroxilasa cataliza la hidroxilación no solo de la dopamina, sino también de otros derivados de la feniletilamina cuando están disponibles. El requisito mínimo parece ser el esqueleto de la feniletilamina : un anillo de benceno con una cadena lateral de dos carbonos que termina en un grupo amino. [ 6 ]

Ensayos para la actividad de DBH en suero humano y líquido cefalorraquídeo

La actividad de DBH en suero humano se puede estimar mediante un método espectrofotométrico [ 12 ] o con la ayuda de cromatografía líquida de ultra alta resolución con detector de matriz de fotodiodos (UHPLC-PDA) [ 13 ] . Anteriormente también se describió un ensayo sensible para la detección de la actividad de DBH en líquido cefalorraquídeo mediante cromatografía líquida de alta resolución con detector electroquímico (HPLC-ECD) [ 14 ] .

Loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL) en loci de DBH

Se ha descubierto que las variantes genéticas, como los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) [ 15 ] [ 16 ] en los loci DBH, están asociadas con la actividad de DBH y son loci de rasgos cuantitativos de expresión bien conocidos . Se ha demostrado que las variantes alélicas en dos SNP reguladores, a saber, rs1611115 [ 17 ] y rs1989787 [ 18 ] , afectan la transcripción de este gen. Se ha descubierto que las mutaciones identificadas en la deficiencia de dopamina β-hidroxilasa [ 19 ] y los SNP no sinónimos, como rs6271 en este gen, causan una secreción defectuosa de la proteína desde el retículo endoplasmático. [ 20 ]

Importancia clínica

La DBH contribuye principalmente a la biosíntesis de catecolaminas y aminas traza . También participa en el metabolismo de xenobióticos relacionados con estas sustancias; por ejemplo, la enzima DBH humana cataliza la beta-hidroxilación de la anfetamina y la para- hidroxianfetamina , produciendo norefedrina y para -hidroxinorefedrina respectivamente. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

La DBH se ha implicado como factor correlacionado en condiciones asociadas con la toma de decisiones y drogas adictivas , por ejemplo, alcoholismo [ 24 ] y tabaquismo, [ 25 ] trastorno por déficit de atención con hiperactividad , [ 26 ] esquizofrenia , [ 27 ] y enfermedad de Alzheimer . [ 28 ] La DBH inadecuada se denomina deficiencia de dopamina β-hidroxilasa .

Estructura

Modelo estructural experimental de DBH basado en predicción in silico y validación fisicoquímica [ 29 ]

Fue difícil obtener un cristal estable de dopamina β-hidroxilasa. Por lo tanto, se dispone de un modelo de homología basado en la secuencia primaria y la comparación con PHM. [ 29 ]

Sin embargo, en 2016 también se propuso una estructura cristalina. [ 30 ]

Regulación e inhibición

Esta proteína puede utilizar el modelo de morfeína de regulación alostérica . [ 31 ]

inhibidores

La DBH es inhibida por disulfiram , [ 32 ] tropolona , ​​[ 33 ] y, de forma más selectiva, por nepicastat . [ 34 ] También es inhibida por etamicastat y zamicastat . [ 35 ]

La DBH es inhibida reversiblemente por l-2H-ftalazina hidrazona (hidralazina; HYD), 2-1H-piridinona hidrazona (2-hidrazinopiridina; HP), ácido 2-quinolina-carboxílico (QCA), ácido l-isoquinolinacarboxílico (IQCA), 2,2'-bi-lH-imidazol (2,2'-biimidazol; BI) y ácido 1H-imidazol-4-acético (ácido imidazol-4-acético;IAA). HYD, QCA e IAA son competitivos alostéricos. [ 36 ]

Nomenclatura

El nombre sistemático de esta clase de enzimas es 3,4-dihidroxifenetilamina, ascorbato:oxígeno oxidorreductasa (β-hidroxilante) .

Otros nombres de uso común incluyen:

  • dopamina β-monooxigenasa
  • dopamina β-hidroxilasa
  • dopamina β-monooxigenasa asociada a la membrana (MDBH)
  • dopamina β-monooxigenasa soluble (SDBH)
  • dopamina-B-hidroxilasa
  • 3,4-dihidroxifenetilamina β-oxidasa
  • 4-(2-aminoetil)pirocatecol β-oxidasa
  • dopa β-hidroxilasa
  • dopamina β-oxidasa
  • dopamina hidroxilasa
  • fenilamina β-hidroxilasa
  • β-monooxigenasa (3,4-dihidroxifenetilamina)

Referencias

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