Drisapersen

Drisapersen (también conocido como Kyndrisa , PRO051 y GSK2402968 ^{[ 1 ]} ) es un fármaco experimental que estaba siendo desarrollado por BioMarin , después de la adquisición de Prosensa , ^{[ 2 ]} para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne .

Drisapersen altera el empalme del transcrito de ARN de la distrofina , eliminando el exón 51 del ARNm de la distrofina madura.

Drisapersen es un oligonucleótido antisentido (con la secuencia 5'-UCA AGG AAG AUG GCA UUU CU-3') que presenta una modificación de azúcar 2- O -metilribosa y enlaces fosforotioato .

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) se produce cuando una mutación en el gen de la distrofina altera el ARN , impidiendo que este codifique la proteína distrofina funcional . Esto suele ocurrir debido a una mutación que modifica el marco de lectura del ARN , denominada mutación por desplazamiento del marco de lectura . Si un exón con el número adecuado de bases se encuentra cerca de la mutación, su eliminación puede corregir el marco de lectura, restaurando así la producción de distrofina parcialmente funcional. Esta es la estrategia general empleada en el diseño de oligonucleótidos de omisión de exones para la DMD. Dado que la forma de empalme más larga del transcrito de distrofina contiene 79 exones , se necesitan diversos oligonucleótidos para abordar la variedad de mutaciones presentes en la población con DMD.

El compuesto ha completado los ensayos de Fase III y no alcanzó su objetivo principal. ^{[ 3 ] [ 4 ]} En enero de 2016, la FDA rechazó drisapersen (Kyndrisa) principalmente por su toxicidad, que limita la dosificación y, por lo tanto, la eficacia. ^{[ 5 ]} Esto cambió efectivamente el enfoque de la terapia de omisión de exones a un fármaco competidor, eteplirsen. ^{[ 5 ]} Eteplirsen es otro fármaco de omisión de exones, pero tiene una química de base diferente (es un oligómero antisentido de morfolino ) que le da una farmacología diferente, aunque sigue apuntando al mismo sitio en el gen de la distrofina, el exón 51. La esperanza es que la menor toxicidad de esa química de base permita una dosis más alta y una mayor eficacia.

Un estudio de extensión abierto a largo plazo (DEMAND IV) sugiere que administrar el fármaco a una edad más temprana y tratar a los niños durante más tiempo podría retrasar la progresión de la enfermedad. Esto coincide con los datos de los ensayos de fase III anteriores (DEMAND III), que muestran una diferencia potencialmente clínicamente significativa en un subgrupo de pacientes de 7 años o menos. ^{[ 6 ]}

Los ensayos de fase III fueron patrocinados por GlaxoSmithKline, pero GSK rescindió el acuerdo de colaboración entre GSK y Prosensa, y Prosensa recuperó todos los derechos de GSK sobre drisapersen. Posteriormente, Prosensa fue adquirida por BioMarin Pharmaceutical , ^{[ 7 ]} que continuó el desarrollo de drisapersen ^{[ 8 ]} y, simultáneamente, trabajaba con terapias similares de omisión de exones para otros exones. ^{[ 9 ]}

Tanto drisapersen como el fármaco similar eteplirsen han presentado una Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA) para su revisión ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). ^{[ 10 ]} En enero de 2016, la FDA rechazó drisapersen (Kyndrisa) tras concluir que no se había cumplido el estándar de evidencia sustancial de eficacia, lo que efectivamente centró la atención en el eteplirsen de Sarepta, su competidor. ^{[ 5 ]} Las fechas límite de la Ley de Tarifas para Usuarios de Medicamentos Recetados ( PDUFA ) para estos fármacos son el 27 de diciembre de 2015 para drisapersen y el 26 de febrero de 2016 para eteplirsen.

En mayo de 2016, BioMarin anunció su intención de interrumpir el desarrollo clínico y regulatorio de drisapersen, así como de compuestos relacionados de primera generación que se encontraban en fase 2 de estudios para distintas formas de distrofia muscular de Duchenne. La compañía afirma que continuará investigando la DMD y los oligonucleótidos de próxima generación. ^{[ 11 ]}