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Articulo de referencia

Eteplirsen

Eteplirsen (nombre comercial Exondys 51 ) es un medicamento para tratar, pero no curar, algunos tipos de distrofia muscular de Duchenne (DMD), causada por una mutación específic...

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Eteplirsen (nombre comercial Exondys 51 ) es un medicamento para tratar, pero no curar, algunos tipos de distrofia muscular de Duchenne (DMD), causada por una mutación específica. Eteplirsen solo actúa sobre mutaciones específicas y puede usarse para tratar aproximadamente el 14% de los casos de DMD. [ 1 ] [ 2 ] Eteplirsen es una forma de terapia antisentido .

Eteplirsen fue desarrollado por Steve Wilton, Sue Fletcher y sus colegas en la Universidad de Australia Occidental y comercializado por Sarepta Therapeutics . [ 3 ] Tras un controvertido debate sobre la eficacia del fármaco, durante el cual dos miembros del panel de revisión de la FDA dimitieron en protesta, eteplirsen recibió la aprobación acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos a finales de 2016. [ 4 ] [ 5 ] El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) se negó a autorizar el uso de eteplirsen. [ 6 ]

Efectos adversos

Los siguientes eventos adversos se observaron en al menos el 10% de las personas que recibieron eteplirsen en los ensayos: vómitos , contusión , excoriación , artralgia , erupción cutánea , dolor en el sitio de inserción del catéter e infección del tracto respiratorio superior . [ 7 ]

Mecanismo de acción

La distrofia muscular de Duchenne se produce cuando una mutación en el gen DMD altera el ARNm de DMD , impidiendo que codifique la proteína distrofina funcional . Esto suele deberse a una mutación sin sentido que introduce un codón de parada prematuro en el ARNm. Si un exón con el número adecuado de bases se encuentra cerca de la mutación, al eliminar el exón defectuoso se puede corregir el marco de lectura y restaurar la producción de distrofina parcialmente funcional. Esta es la estrategia general utilizada para diseñar oligonucleótidos de omisión de exones para la DMD. Dado que la forma de empalme más larga del transcrito de distrofina contiene 79 exones , se necesitan muchos oligonucleótidos diferentes para abordar la variedad de mutaciones presentes en la población con DMD.

Eteplirsen es un oligómero antisentido de morfolino que desencadena la escisión del exón 51 durante el empalme del pre-ARNm del transcrito de ARN de la distrofina. Saltarse el exón 51 cambia el marco de lectura corriente abajo de la distrofina; [ 8 ] administrar eteplirsen a una persona sana daría como resultado la producción de ARNm de distrofina que no codificaría la proteína distrofina funcional pero, para pacientes con DMD con mutaciones sin sentido particulares, administrar eteplirsen puede restaurar el marco de lectura del ARNm de la distrofina y dar como resultado la producción de distrofina funcional (aunque modificada por tener una deleción interna que consiste tanto en el defecto original del paciente como en el exón omitido terapéuticamente). [ 9 ] Eteplirsen se administra por infusión intravenosa para el tratamiento sistémico de la DMD.

El salto de exones es inducido por eteplirsen, un oligómero de morfolino fosforodiamidato (PMO) neutro en carga que se une selectivamente al exón 51 del pre-ARNm de la distrofina, restaurando la fase del marco de lectura y permitiendo la producción de distrofina funcional, pero editada internamente. [ 10 ] La naturaleza neutra del PMO contribuye a su resistencia a la degradación biológica. [ 11 ] Esta proteína distrofina modificada producida por eteplirsen puede causar una forma menos grave de distrofia muscular, muy similar a la distrofia muscular de Becker. El mecanismo de acción propuesto para eteplirsen consiste en unirse al pre-ARNm de la distrofina y alterar el empalme de exones del ARN para que se produzca más distrofina de longitud casi completa. Al aumentar la cantidad de una proteína distrofina anormal, pero potencialmente funcional, el objetivo es ralentizar o prevenir la progresión de la DMD. [ 10 ] [ 12 ]

Naturaleza y secuencia del oligonucleótido y del objetivo.

Eteplirsen es un oligómero antisentido de fosforodiamidato de morfolino.

CTCCAACATCAAGGAAGATGGCATTTCTAG (fuente de la secuencia: US FDA ETEPLIRSEN BRIEFING DOCUMENT NDA 206488 [ 10 ] ), 30-mer, 20% G, 43% CG, Tm predicha: 88,9  °C a 10 μM de oligo.

Complemento de oligonucleótidos CTAGAAATGCCATCTTCCTTGATGTTGGAG

DMD-001 Exón 51, ENST00000357033.8 en Ensembl.org, sitio diana de ARN marcado. Dado que el sitio diana se encuentra dentro de un exón, es probable que esté bloqueando la unión de una proteína potenciadora de empalme exónica y, por lo tanto, alterando el empalme al interferir con la regulación del empalme. CTCCTACTCAGACTGTTACTCTGGTGACACAACCTGTGGTTACTAAGGAAACTGCCATCT CCAAA[ CTAGAAATGCCATCTTCCTTGATGTTGGAG ]GTACCTGCTCTGGCAGATTTCAACC GGGCTTGGACAGAACTTACCGACTGGCTTTCTCTGCTTGATCAAGTTATAAAATCACAGA GGGTGATGGTGGGTGACCTTGAGGATATCAACGAGATGATCATCAAGCAGAAG

Farmacocinética

Tras una o varias infusiones intravenosas, la mayor parte de la eliminación del fármaco se produjo en las 24 horas siguientes a la administración intravenosa. La semivida de eliminación de eteplirsen fue de 3 a 4 horas. [ 7 ]

Historia

Las solicitudes de nuevos fármacos (NDA) para eteplirsen y un fármaco similar, drisapersen, se presentaron ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en agosto de 2015. [ 13 ] Las fechas límite establecidas por la Ley de Tarifas para Usuarios de Medicamentos Recetados (PDUFA) para estas solicitudes eran el 27 de diciembre de 2015 para drisapersen y el 26 de febrero de 2016 para eteplirsen. Tras el rechazo de drisapersen por parte de la FDA, la agencia anunció una prórroga de tres meses para la revisión de eteplirsen. La decisión del panel de la FDA fue controvertida porque el personal de la FDA y el panel utilizaron un estándar de evidencia más estricto que el utilizado por Sarepta y los grupos de pacientes. El panel de la FDA afirmó que la ley le exigía aplicar el estándar de "evidencia sustancial" de eficacia. Esto requería ensayos controlados aleatorizados que demostraran la eficacia de un resultado clínico significativo, como la capacidad de funcionar en la vida diaria. Sarepta y los grupos de pacientes querían utilizar el estándar de controles históricos, testimonios personales y la presencia de distrofina alterada en el cuerpo. El 25 de abril de 2016, el Comité Asesor votó en contra de la aprobación. [ 14 ] Sin embargo, en junio de 2016, la FDA solicitó datos adicionales a Sarepta para confirmar los hallazgos sobre la producción de distrofina por parte de eteplirsen. Janet Woodcock , directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, revocó la decisión del comité, y el comisionado de la FDA, Robert Califf, la acató. Eterplirsen recibió la aprobación acelerada el 19 de septiembre de 2016. [ 15 ]

La Agencia Europea de Medicamentos revisó la molécula en 2018 y rechazó su aprobación. [ 6 ] [ 16 ]

Tras la aprobación de eteplirsen, otros dos fármacos de tipo similar, golodirsen y viltolarsen, recibieron la aprobación provisional de la FDA para el tratamiento de personas con una mutación confirmada del gen de la distrofina susceptible de omisión del exón 53 [ 17 ] [ 18 ] , así como casimersen para la omisión del exón 45. [ 19 ]

Sociedad y cultura

Ciencias económicas

El precio de lista de eteplirsen en EE. UU. es de 300 000 dólares estadounidenses por año de tratamiento . El Instituto de Revisión Clínica y Económica ha determinado que el fármaco no es rentable al precio de lista cuando el costo de un año de vida ajustado por calidad (AVAC) es igual a 150 000 dólares estadounidenses . [ 20 ]

Referencias

  1. ↑ Scoto M, Finkel R, Mercuri E, Muntoni F (agosto de 2018). "Terapias genéticas para trastornos neuromusculares hereditarios" . The Lancet. Salud infantil y adolescente . 2 (8): 600– 609. doi : 10.1016/S2352-4642(18)30140-8 . PMID 30119719. S2CID 52032568 .  
  2. ↑ Lim KR, Maruyama R, Yokota T (2017). " Eteplirsen en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne" . Drug Design, Development and Therapy . 11 : 533–545 . doi : 10.2147/DDDT.S97635 . PMC 5338848. PMID 28280301. Eteplirsen es aplicable a aproximadamente el 14% de los pacientes con mutaciones DMD .  
  3. ↑ "Perron y la UWA obtendrán una ganancia inesperada de 70 millones de dólares" . 3 de junio de 2021. Consultado el 16 de noviembre de 2021 .
  4. ↑ "La FDA otorga aprobación acelerada al primer medicamento para la distrofia muscular de Duchenne" . Anuncios de prensa . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. 19 de septiembre de 2016. Archivado del original el 20 de septiembre de 2016. Consultado el 19 de septiembre de 2016 .
  5. ↑ "Trampas en la FDA" . Nature Biotechnology . 34 (11): 1078. Noviembre de 2016. doi : 10.1038/nbt.3733 . PMID 27824847 . 
  6. 1 2 "Exondys EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018. Consultado el 13 de agosto de 2020 .
  7. 1 2 "Eteplirsen - información de prescripción" (PDF) . FDA . Septiembre de 2016.
  8. ↑ Anthony K, Feng L, Arechavala-Gomeza V, Guglieri M, Straub V, Bushby K, et al. (octubre de 2012). "Cuantificación del salto de exones mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa cuantitativa en pacientes con distrofia muscular de Duchenne tratados con el oligómero antisentido eteplirsen". Human Gene Therapy Methods . 23 (5): 336–45 . doi : 10.1089/hgtb.2012.117 . PMID 23075107 .  
  9. ↑ Moulton HM, Moulton JD (diciembre de 2010). "Morfolinos y sus conjugados peptídicos: promesa terapéutica y desafío para la distrofia muscular de Duchenne" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes . 1798 (12): 2296–303 . doi : 10.1016/j.bbamem.2010.02.012 . PMID 20170628 . 
  10. 1 2 3 "Eteplirsen" (PDF) . Documento informativo de la FDA . 25 de abril de 2016. Archivado del original (PDF) el 30 de junio de 2016.
  11. ↑ Kole R, Leppert BJ (julio de 2012). "Dirigir el empalme del ARNm como un posible tratamiento para la distrofia muscular de Duchenne" . Discovery Medicine . 14 (74): 59– 69. PMID 22846203 . 
  12. ↑ Mendell JR, Rodino-Klapac LR, Sahenk Z, Roush K, Bird L, Lowes LP, et al. (noviembre de 2013). " Eteplirsen para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne" . Annals of Neurology . 74 (5): 637– 47. doi : 10.1002/ana.23982 . PMID 23907995. S2CID 24359589 .   
  13. ↑ "La FDA acepta la solicitud de nuevo fármaco de Sarepta para Eteplirsen" . Rare Disease Report. Archivado del original el 28 de agosto de 2015. Consultado el 28 de agosto de 2015 .
  14. ↑ Pollack, Andrew (25 de abril de 2016). "Los asesores de la FDA votan en contra del fármaco para la distrofia muscular de Duchenne" . The New York Times .
  15. ↑ Columna: Para complacer a la presión de los pacientes, ¿aprobó la FDA un medicamento de 300.000 dólares que no funciona? Michael Hiltzik, Los Angeles Times, 28 de octubre de 2016
  16. ↑ "Siguiendo su propio camino, los reguladores europeos rechazan Exondys 51 de Sarepta para la DMD" . BioSpace . Consultado el 14 de diciembre de 2019 .
  17. ↑ Anwar S, Yokota T (agosto de 2020). "Golodirsen para la distrofia muscular de Duchenne". Drugs of Today . 56 (8): 491– 504. doi : 10.1358/dot.2020.56.8.3159186 . PMID 33025945. S2CID 222183389 .  
  18. ↑ Dhillon S (julio de 2020). "Viltolarsen: primera aprobación". Drugs . 80 ( 10): 1027– 1031. doi : 10.1007/s40265-020-01339-3 . PMID 32519222. S2CID 219542850 .  
  19. ↑ «La FDA aprueba un tratamiento dirigido para una mutación rara de la distrofia muscular de Duchenne» . Administración de Alimentos y Medicamentos . 25 de febrero de 2021. Archivado del original el 25 de febrero de 2021.
  20. ↑ "ICER considera que las terapias actuales para la DMD son demasiado caras, pero señala limitaciones en los datos" . BioPharma Dive . Consultado el 14 de diciembre de 2019 .
  • "Eteplirsen" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Archivado del original el 23 de enero de 2017.