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Articulo de referencia

glutatión S -transferasa

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Las glutatión S -transferasas ( GST ), anteriormente conocidas como ligandinas , son una familia de isoenzimas metabólicas de fase II eucariotas y procariotas , conocidas principalmente por su capacidad para catalizar la conjugación de la forma reducida del glutatión (GSH) a sustratos xenobióticos con el fin de desintoxicar. La familia GST consta de tres superfamilias: las proteínas citosólicas , mitocondriales y microsomales —también conocidas como MAPEG— . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Los miembros de la superfamilia GST son extremadamente diversos en secuencia de aminoácidos , y una gran fracción de las secuencias depositadas en bases de datos públicas son de función desconocida. [ 4 ] La Iniciativa de Función Enzimática (EFI) está utilizando las GST como superfamilia modelo para identificar nuevas funciones de GST.

Las GST pueden constituir hasta el 10 % de la proteína citosólica en algunos órganos de mamíferos. [ 5 ] [ 6 ] Las GST catalizan la conjugación de GSH —a través de un grupo sulfhidrilo— a centros electrófilos en una amplia variedad de sustratos para hacer que los compuestos sean más solubles en agua. [ 7 ] [ 8 ] Esta actividad desintoxica compuestos endógenos como los lípidos peroxidados y permite la degradación de xenobióticos. Las GST también pueden unirse a toxinas y funcionar como proteínas de transporte, lo que dio origen al término inicial para las GST, ligandina . [ 9 ] [ 10 ]

Clasificación

La secuencia y la estructura de las proteínas son criterios de clasificación adicionales importantes para las tres superfamilias (citosólica, mitocondrial y MAPEG) de GST: mientras que las clases de la superfamilia citosólica de GST poseen más del 40% de homología de secuencia , las de otras clases pueden tener menos del 25%. Las GST citosólicas se dividen en 13 clases según su estructura: alfa, beta, delta, épsilon, zeta, theta, mu, nu, pi, sigma, tau, phi y omega. Las GST mitocondriales están en la clase kappa. La superfamilia MAPEG de GST microsomales consta de subgrupos designados I-IV, entre los cuales las secuencias de aminoácidos comparten menos del 20% de identidad. Las GST citosólicas humanas pertenecen a las clases alfa, zeta, theta, mu, pi, sigma y omega, mientras que se sabe que existen seis isoenzimas pertenecientes a las clases I, II y IV de la superfamilia MAPEG. [ 8 ] [ 12 ] [ 13 ]

Nomenclatura

La nomenclatura estandarizada de GST, propuesta por primera vez en 1992, identifica la especie a la que pertenece la isoenzima de interés con una letra inicial en minúscula (p. ej., "h" para humano), que precede a la abreviatura GST. La clase de isoenzima se identifica posteriormente con una letra mayúscula (p. ej., "A" para alfa), seguida de un número arábigo que representa la subfamilia (o subunidad) de la clase. Dado que tanto las GST mitocondriales como las citosólicas existen como dímeros , y solo se forman heterodímeros entre miembros de la misma clase, el segundo componente de la subfamilia del dímero enzimático se denota con un guion, seguido de un número arábigo adicional. [ 12 ] [ 13 ] Por lo tanto, si una glutatión S -transferasa humana es un homodímero en la subfamilia 1 de la clase pi, su nombre se escribirá como "hGSTP1-1".

La nomenclatura inicial de las GST las denominaba proteínas Y, en referencia a su separación en la fracción Y (a diferencia de las fracciones "X y Z") mediante cromatografía Sephadex G75. [ 14 ] A medida que se identificaban las subunidades de GST, se las denominaba Ya, Yp, etc., añadiendo, si era necesario, un número que identificaba la isoforma del monómero (p. ej., Yb1). Litwack et al. propusieron el término Ligandina para englobar las proteínas previamente conocidas como proteínas Y. [ 10 ]

En química clínica y toxicología, los términos alfa GST, mu GST y pi GST son los más utilizados.

Estructura

El sitio de unión del glutatión, o "sitio G", se encuentra en el dominio similar a la tiorredoxina de las GST citosólicas y mitocondriales. La región que presenta mayor variabilidad entre las distintas clases es la hélice α2 , donde uno de tres residuos de aminoácidos diferentes interactúa con el residuo de glicina del glutatión. Se han caracterizado dos subgrupos de GST citosólicas en función de su interacción con el glutatión: el grupo Y-GST, que utiliza un residuo de tirosina para activar el glutatión, y el grupo S/C-GST, que utiliza residuos de serina o cisteína . [ 8 ] [ 4 ]

Las proteínas GST son proteínas globulares con un dominio N -terminal mixto de hélice y lámina beta y un dominio C -terminal totalmente helicoidal .

La enzima pGTSP1-1 de la clase pi porcina fue la primera GST cuya estructura se determinó, y es representativa de otros miembros de la superfamilia de GST citosólicas, que contienen un dominio N - terminal similar a la tiorredoxina, así como un dominio C -terminal que consta de hélices alfa . [ 8 ] [ 15 ]

Las GST citosólicas de mamíferos son diméricas , con ambas subunidades pertenecientes a la misma clase de GST, aunque no necesariamente idénticas. Los monómeros  tienen un tamaño aproximado de 25 kDa. [ 12 ] [ 16 ] Son activas sobre una amplia variedad de sustratos con una considerable superposición. [ 17 ] La siguiente tabla enumera todas las enzimas GST de cada clase que se sabe que existen en Homo sapiens , según se encuentran en la base de datos UniProtKB/Swiss-Prot .

Evolución

El desafío ambiental por toxinas naturales ayudó a preparar a Drosophila para el desafío del DDT , [ Low et al 2007 1 ] [ Low et al 2007 2 ] [ Low et al 2007 3 ] al moldear la evolución de la GST de Drosophila [ Low et al 2007 2 ] [ Low et al 2007 3 ] - que metaboliza ambos. [ Low et al 2007 1 ] [ 18 ]

Función

La actividad de las GST depende de un suministro constante de GSH proveniente de las enzimas sintéticas gamma-glutamilcisteína sintetasa y glutatión sintetasa , así como de la acción de transportadores específicos para eliminar los conjugados de GSH de la célula. La función principal de las GST es desintoxicar los xenobióticos catalizando el ataque nucleofílico del GSH sobre los átomos electrófilos de carbono, azufre o nitrógeno de dichos sustratos xenobióticos no polares, evitando así su interacción con proteínas celulares y ácidos nucleicos cruciales. [ 13 ] [ 19 ] Específicamente, la función de las GST en este papel es doble: unir tanto el sustrato en el sitio H hidrofóbico de la enzima como el GSH en el sitio G hidrofílico adyacente, que juntos forman el sitio activo de la enzima; y posteriormente activar el grupo tiol del GSH, permitiendo el ataque nucleofílico sobre el sustrato. [ 12 ] La molécula de glutatión se une en una hendidura entre los dominios N- y C- terminales; se propone que los residuos catalíticamente importantes residen en el dominio N -terminal. [ 20 ] Ambas subunidades del dímero de GST, ya sean heterodiméricas u homodiméricas, contienen un único sitio de unión no sustrato, así como un sitio de unión de GSH. Sin embargo, en los complejos heterodiméricos de GST, como los formados por las clases citosólicas mu y alfa, la hendidura entre las dos subunidades alberga un sitio de unión xenobiótico no sustrato adicional de alta afinidad, lo que podría explicar la capacidad de las enzimas para formar heterodímeros. [ 19 ] [ 21 ]

Los compuestos a los que se dirigen las GST de esta manera abarcan una amplia gama de toxinas ambientales o exógenas, incluidos agentes quimioterapéuticos y otros fármacos, pesticidas, herbicidas, carcinógenos y epóxidos derivados de diversas fuentes; de hecho, las GST son responsables de la conjugación del β 1 -8,9-epóxido, un intermediario reactivo formado a partir de la aflatoxina B 1 , que es un medio crucial de protección contra la toxina en roedores. Las reacciones de desintoxicación comprenden los primeros cuatro pasos de la síntesis de ácido mercaptúrico , [ 19 ] donde la conjugación con GSH sirve para hacer que los sustratos sean más solubles y permitir que sean eliminados de la célula por transportadores como la proteína 1 asociada a la resistencia a múltiples fármacos ( MRP1 ). [ 8 ] Después de la exportación, los productos de conjugación se convierten en ácidos mercaptúricos y se excretan a través de la orina o la bilis . [ 13 ]

La mayoría de las isoenzimas de mamíferos tienen afinidad por el sustrato 1-cloro-2,4-dinitrobenceno , y los ensayos espectrofotométricos que utilizan este sustrato se emplean comúnmente para informar la actividad de la GST. [ 22 ] Sin embargo, algunos compuestos endógenos, por ejemplo, la bilirrubina, pueden inhibir la actividad de las GST. En mamíferos, las isoformas de GST tienen distribuciones celulares específicas (por ejemplo, α-GST en hepatocitos y π-GST en el tracto biliar del hígado humano). [ 23 ]

Las GST tienen un papel en el proceso de bioactivación del profármaco clopidogrel . [ 24 ]

Función en la señalización celular

Descripción general simplificada de las vías MAPK en mamíferos, organizadas en tres módulos de señalización principales (ERK1/2, JNK/p38 y ERK5).

Aunque son más conocidas por su capacidad para conjugar xenobióticos con GSH y, por lo tanto, desintoxicar los entornos celulares, las GST también son capaces de unirse a ligandos no sustrato , con importantes implicaciones en la señalización celular . Se ha demostrado que varias isoenzimas de GST de diversas clases inhiben la función de una quinasa implicada en la vía MAPK que regula la proliferación y la muerte celular , impidiendo que la quinasa lleve a cabo su función de facilitar la cascada de señalización. [ 25 ]

La GSTP1-1 citosólica, una isoenzima bien caracterizada de la familia GST de mamíferos, se expresa principalmente en los tejidos del corazón, pulmón y cerebro; de hecho, es la GST más común expresada fuera del hígado. [ 25 ] [ 26 ] Basándose en su sobreexpresión en la mayoría de las líneas celulares tumorales humanas y su prevalencia en tumores resistentes a la quimioterapia, se cree que la GSTP1-1 desempeña un papel en el desarrollo del cáncer y su potencial resistencia al tratamiento farmacológico. Otra evidencia de esto proviene del conocimiento de que la GSTP puede inhibir selectivamente la fosforilación de C -Jun por JNK , previniendo la apoptosis. [ 25 ] Durante períodos de bajo estrés celular, se forma un complejo a través de interacciones proteína-proteína directas entre la GSTP y el extremo C de JNK, previniendo eficazmente la acción de JNK y, por lo tanto, su inducción de la vía de JNK. El estrés oxidativo celular provoca la disociación del complejo, la oligomerización de GSTP y la inducción de la vía JNK, lo que resulta en apoptosis . [ 27 ] La conexión entre la inhibición de la vía proapoptótica JNK por GSTP y la sobreexpresión de la isoenzima en células tumorales resistentes a fármacos podría explicar la capacidad de las células tumorales para evadir la apoptosis mediada por fármacos que no son sustratos de GSTP. [ 25 ]

Al igual que GSTP, GSTM1 participa en la regulación de las vías apoptóticas mediante interacciones directas proteína-proteína, aunque actúa sobre ASK1 , que se encuentra río arriba de JNK. El mecanismo y el resultado son similares a los de GSTP y JNK, ya que GSTM1 secuestra a ASK1 mediante la formación de un complejo e impide la inducción de las porciones proapoptóticas p38 y JNK de la cascada de señalización MAPK. Al igual que GSTP, GSTM1 interactúa con su pareja en ausencia de estrés oxidativo, aunque ASK1 también participa en la respuesta al choque térmico , que igualmente se previene durante el secuestro de ASK1. El hecho de que los altos niveles de GST se asocien con la resistencia a la apoptosis inducida por diversas sustancias, incluidos los agentes quimioterapéuticos, respalda su posible papel en la prevención de la señalización MAPK. [ 27 ]

Implicaciones en el desarrollo del cáncer

Existe un creciente conjunto de evidencias que respaldan el papel de la GST, en particular de la GSTP, en el desarrollo del cáncer y la resistencia a la quimioterapia. El vínculo entre la GSTP y el cáncer es más evidente en la sobreexpresión de GSTP en muchos tipos de cáncer, pero también se ve respaldado por el hecho de que el fenotipo transformado de las células tumorales se asocia con vías de señalización de quinasas reguladas de forma aberrante y la dependencia celular a proteínas sobreexpresadas. El hecho de que la mayoría de los fármacos anticancerígenos sean sustratos deficientes para la GSTP indica que la función de la GSTP elevada en muchas líneas celulares tumorales no es la de desintoxicar los compuestos, sino que debe tener otro propósito; esta hipótesis también se ve reforzada por el hallazgo común de sobreexpresión de GSTP en líneas celulares tumorales que no son resistentes a los fármacos. [ 28 ]

Importancia clínica

Además de su papel en el desarrollo del cáncer y la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos, las GST están implicadas en diversas enfermedades debido a su relación con el GSH. Si bien la evidencia sobre la influencia de los polimorfismos de las clases alfa, mu, pi y theta de las GST en la susceptibilidad a diversos tipos de cáncer es mínima, numerosos estudios han relacionado dichas variaciones genotípicas con el asma , la aterosclerosis , las alergias y otras enfermedades inflamatorias . [ 19 ]

Dado que la diabetes es una enfermedad que implica daño oxidativo y el metabolismo del GSH es disfuncional en pacientes diabéticos, las GST podrían representar una diana potencial para el tratamiento farmacológico de la diabetes. Además, se sabe que la administración de insulina produce un aumento en la expresión del gen GST a través de la vía PI3K/AKT/mTOR y una reducción del estrés oxidativo intracelular, mientras que el glucagón disminuye dicha expresión génica. [ 29 ]

Los genes GST de clase omega (GSTO), en particular, están asociados con enfermedades neurológicas como el Alzheimer , el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica ; nuevamente, se cree que el estrés oxidativo es el culpable, y la disminución de la expresión del gen GSTO resulta en una menor edad de inicio de las enfermedades. [ 30 ]

Liberación de GST como indicador de daño orgánico

Las altas concentraciones intracelulares de GST, junto con su distribución celular específica, permiten que funcionen como biomarcadores para localizar y monitorizar el daño en tipos celulares definidos. Por ejemplo, los hepatocitos contienen altos niveles de alfa-GST y se ha demostrado que la alfa-GST sérica es un indicador de daño hepatocelular en trasplantes , toxicidad e infecciones virales. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

De manera similar, en humanos, las células tubulares proximales renales contienen altas concentraciones de alfa GST, mientras que las células tubulares distales contienen pi GST. [ 34 ] Esta distribución específica permite que la medición de GST urinarias se utilice para cuantificar y localizar la lesión tubular renal en trasplantes , nefrotoxicidad y lesión isquémica. [ 35 ]

En estudios preclínicos con roedores, se ha demostrado que la alfa GST urinaria y sérica son indicadores sensibles y específicos de necrosis tubular proximal renal y de hepatocitos, respectivamente. [ 36 ] [ 37 ]

Etiquetas GST y ensayo de precipitación de GST

Se puede añadir GST a una proteína de interés para purificarla de una solución mediante un proceso conocido como ensayo de pull-down . Esto se logra insertando la secuencia codificante de ADN de GST junto a la que codifica la proteína de interés. Así, tras la transcripción y la traducción, la proteína GST y la proteína de interés se expresarán juntas como una proteína de fusión . Debido a que la proteína GST tiene una fuerte afinidad de unión por GSH, se pueden añadir microesferas recubiertas con este compuesto a la mezcla de proteínas; como resultado, la proteína de interés unida a GST se adherirá a las microesferas, aislándola del resto de las proteínas en solución. Las microesferas se recuperan y se lavan con GSH libre para separar la proteína de interés, obteniendo así una proteína purificada. Esta técnica se puede utilizar para dilucidar interacciones directas proteína-proteína. Una desventaja de este ensayo es que la proteína de interés se une a GST, alterando su estado nativo. [ 38 ] [ 39 ]

La etiqueta GST se utiliza frecuentemente para separar y purificar proteínas que contienen la proteína de fusión GST. Esta etiqueta tiene un tamaño de 220 aminoácidos (aproximadamente 26 kDa) [ 40 ] , lo cual, en comparación con etiquetas como la Myc o la FLAG , es bastante grande. Puede fusionarse al extremo N o C de una proteína. Además de funcionar como etiqueta de purificación, la GST actúa como chaperona para la proteína unida, promoviendo su correcto plegamiento y evitando su agregación en cuerpos de inclusión cuando se expresa en bacterias. La etiqueta GST puede eliminarse fácilmente después de la purificación mediante la adición de una proteasa si se ha insertado un sitio de escisión adecuado entre la etiqueta GST y la proteína de interés (lo cual suele estar presente en muchas fuentes comerciales de plásmidos con etiqueta GST). [ 38 ] [ 41 ] 

Véase también

Referencias

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  1. 1 2 "Proponemos que la evolución paralela observada en este sitio es una respuesta adaptativa a una toxina ambiental y que la secuenciación de alelos históricos sugiere que esta toxina no era un insecticida sintético."
  2. 1 2 "Las líneas de Kazajstán, Suecia, Ucrania y una de las líneas de Estados Unidos se recopilaron antes de 1940 y, por lo tanto, representan líneas anteriores al DDT."
  3. 1 2 "Según los datos de secuencia, todas las cepas de D. melanogaster presentan lisina en el residuo 171 de GSTD1, mientras que todas las líneas de D. simulans presentan glicina. Esto demuestra que la lisina 171 en D. melanogaster probablemente se encuentra fijada en las poblaciones mundiales. De estos alelos, cuatro se obtuvieron de líneas recolectadas antes del uso de DDT, por lo que es improbable que el cambio G171K se haya producido en respuesta a la selección por DDT. Además, los cuatro alelos pre-DDT presentan la misma secuencia de aminoácidos que el alelo GstD1 con actividad DDTasa, lo que sugiere que dicha actividad es anterior al DDT."
  • Descripción general de las glutatión S -transferasas
  • Glutatión+S-transferasa en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • CE 2.5.1.18
  • Glutatión vs. Vitamina C
  • Preparación de proteínas de fusión GST
  • ¿Cómo funciona el glutatión?
  • Manual del sistema de fusión genética GST archivado el 5 de diciembre de 2008 en Wayback Machine.