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ERN1

La enzima 1 α dependiente de inositol, serina/treonina-proteína quinasa/endorribonucleasa (IRE1α), es una enzima que en humanos está codificada por el gen ERN1 . [ 5 ] [ 6 ] Fun...

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La enzima 1 α dependiente de inositol, serina/treonina-proteína quinasa/endorribonucleasa (IRE1α), es una enzima que en humanos está codificada por el gen ERN1 . [ 5 ] [ 6 ]

Función

La proteína codificada por este gen es la proteína 1 de señalización del retículo endoplasmático al núcleo, un homólogo humano del producto del gen Ire1 de la levadura. Esta proteína posee actividad quinasa intrínseca y actividad endorribonucleasa, y es importante para alterar la expresión génica como respuesta a señales de estrés basadas en el retículo endoplasmático (principalmente la respuesta a proteínas mal plegadas ). Se han encontrado dos variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican diferentes isoformas para este gen. [ 6 ]

Señalización

IRE1α posee dos dominios enzimáticos funcionales, una endonucleasa y un dominio de quinasa de trans-autofosforilación. Tras su activación, IRE1α se oligomeriza y lleva a cabo una actividad de empalme de ARN no convencional , eliminando un intrón del ARNm de la proteína de unión a la caja X 1 ( XBP1 ) y permitiendo que se traduzca en un factor de transcripción funcional , XBP1s. [ 7 ] XBP1s regula positivamente las chaperonas del RE y los genes de degradación asociada al retículo endoplasmático ( ERAD ) que facilitan la recuperación del estrés del RE .

Importancia clínica

Como IRE1α es un sensor primario para la respuesta a proteínas mal plegadas , su alteración podría estar relacionada con enfermedades neurodegenerativas , en las que la acumulación de proteínas tóxicas intracelulares sirve como uno de los mecanismos patogénicos clave. [ 8 ] La señalización de IRE1 se considera patogénica en la enfermedad de Alzheimer , [ 9 ] la enfermedad de Parkinson [ 10 ] y la esclerosis lateral amiotrófica . [ 11 ] [ 12 ]

Interacciones

Se ha demostrado que ERN1 interactúa con la proteína de choque térmico alfa de 90 kDa (citosólica), miembro A1 . [ 13 ]

inhibidores

Existen dos tipos de inhibidores que actúan sobre el núcleo catalítico del dominio de la ARNasa o sobre el sitio de unión del ATP del dominio de la quinasa.

inhibidores del dominio ARNasa

Salicilaldehídos (3-metoxi-6-bromosalicilaldehído, [ 14 ] 4μ8C, [ 15 ] MKC-3946 [ 16 ] ), STF-083010, [ 17 ] toyocamicina . [ 18 ]

Bolsillo de unión ATP

Sunitinib y APY29 inhiben el sitio de unión de ATP, pero activan alostéricamente el dominio RNasa de IRE1α.

El compuesto 3 previene la actividad de la quinasa, la oligomerización y la actividad de la RNasa. [ 19 ]

Funciones específicas en el cerebro

Además de su función como principal regulador del estrés celular y de la vía de respuesta a proteínas mal plegadas , IRE1α también desempeña funciones no canónicas en el cerebro. Por ejemplo, se ha demostrado que actúa como un andamio que recluta y regula la filamina A. De esta forma, IRE1α controla la remodelación del citoesqueleto y la migración celular durante el desarrollo cerebral . [ 20 ] Adicionalmente, IRE1α regula las tasas de síntesis de proteínas en la corteza murina en desarrollo mediante un mecanismo que implica la iniciación y elongación de la traducción . La pérdida de IRE1α conduce al bloqueo ribosomal y a la pérdida de neuronas de la capa superior que expresan Satb2 a expensas de las de la capa más profunda que expresan CTIP2 . Además, IRE1α controla la proteostasis de eIF4A1 para impulsar la traducción de determinantes de subtipos neuronales. [ 21 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000020715 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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Lecturas adicionales

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