Bomba de eflujo

Las bombas de eflujo generalmente constan de una proteína de eflujo de membrana externa , una proteína periplásmica media, una proteína de membrana interna y un conducto transmembrana. El conducto transmembrana se encuentra en la membrana externa de la célula. El conducto también está unido a otras dos proteínas: una proteína de membrana periplásmica y un transportador de membrana integral. La proteína de membrana periplásmica y la proteína de membrana interna del sistema están acopladas para controlar la apertura y el cierre del conducto (canal). Cuando una toxina se une a esta proteína de membrana interna, esta da lugar a una cascada bioquímica que transmite señales a la proteína de membrana periplásmica y a la proteína de membrana externa para abrir el canal y expulsar la toxina de la célula. Este mecanismo utiliza una interacción proteína-proteína dependiente de energía que se genera por la transferencia de la toxina a cambio de un ion H+ por parte del transportador de membrana interna. ^{[ 8 ]} Las estructuras in vitro e in vivo completamente ensambladas de la bomba AcrAB-TolC se han resuelto mediante crio-EM ^{[ 9 ]} y crio-ET. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

Aunque los antibióticos son los sustratos más importantes desde el punto de vista clínico de los sistemas de eflujo, la mayoría de las bombas de eflujo probablemente tengan otras funciones fisiológicas naturales. Algunos ejemplos son:

• El sistema de eflujo AcrAB de E. coli , que tiene una función fisiológica de bombear ácidos biliares y ácidos grasos para reducir su toxicidad. ^{[ 12 ]}
• La bomba Ptr de la familia MFS en Streptomyces pristinaespiralis parece ser una bomba de autoinmunidad para este organismo cuando activa la producción de pristinamicinas I y II . ^{[ 13 ]}
• Se sospecha que el sistema AcrAB–TolC en E. coli tiene un papel en el transporte de los componentes del canal de calcio en la membrana de E. coli . ^{[ 14 ]}
• El sistema MtrCDE desempeña un papel protector al proporcionar resistencia a los lípidos fecales en aislamientos rectales de Neisseria gonorrhoeae . ^{[ 15 ]}
• El sistema de eflujo AcrAB de Erwinia amylovora es importante para la virulencia de este organismo , la colonización de plantas (huésped) y la resistencia a las toxinas vegetales. ^{[ 16 ]}
• El componente MexXY del sistema de eflujo de múltiples fármacos MexXY-OprM de P. aeruginosa es inducible por antibióticos que actúan sobre los ribosomas a través del producto del gen PA5471. ^{[ 17 ]}
• También se ha demostrado que las bombas de eflujo desempeñan un papel en la formación de biopelículas . Sin embargo, aún no se han determinado los sustratos de dichas bombas ni si los cambios en su actividad de eflujo afectan la formación de biopelículas de forma directa o indirecta. ^{[ 18 ]}

La capacidad de los sistemas de eflujo para reconocer un gran número de compuestos distintos de sus sustratos naturales se debe probablemente a que el reconocimiento del sustrato se basa en propiedades fisicoquímicas , como la hidrofobicidad , la aromaticidad y la ionizabilidad , en lugar de en propiedades químicas definidas, como en el reconocimiento clásico enzima - sustrato o ligando - receptor . Dado que la mayoría de los antibióticos son moléculas anfifílicas —que poseen características tanto hidrofílicas como hidrofóbicas—, son fácilmente reconocidos por muchas bombas de eflujo.

El impacto de los mecanismos de eflujo en la resistencia a los antimicrobianos es considerable; esto se suele atribuir a lo siguiente:

• Los elementos genéticos que codifican las bombas de eflujo pueden estar codificados en cromosomas y/o plásmidos , contribuyendo así a la resistencia intrínseca (natural) y adquirida, respectivamente. Como mecanismo intrínseco de resistencia, los genes de las bombas de eflujo pueden sobrevivir en un entorno hostil (por ejemplo, en presencia de antibióticos), lo que permite la selección de mutantes que sobreexpresan estos genes. Su ubicación en elementos genéticos transportables, como plásmidos o transposones, también resulta ventajosa para los microorganismos, ya que facilita la propagación de los genes de eflujo entre especies distantes. ^{[ 19 ]}
• Los antibióticos pueden actuar como inductores y reguladores de la expresión de algunas bombas de eflujo. ^{[ 17 ]}
• La expresión de varias bombas de eflujo en una especie bacteriana determinada puede conducir a un amplio espectro de resistencia si se consideran los sustratos compartidos de algunas bombas de eflujo de múltiples fármacos, donde una bomba de eflujo puede conferir resistencia a una amplia gama de antimicrobianos. ^{[ 3 ]}