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Regulación de la expresión génica

Regulación de la expresión génica por un receptor hormonal Diagrama que muestra en qué etapas de la vía ADN-ARNm-proteína se puede controlar la expresión. La regulación de la ex...

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Regulación de la expresión génica por un receptor hormonal
Diagrama que muestra en qué etapas de la vía ADN-ARNm-proteína se puede controlar la expresión.

La regulación de la expresión génica , o regulación génica , [ 1 ] incluye una amplia gama de mecanismos que las células utilizan para aumentar o disminuir la producción de productos génicos específicos ( proteínas o ARN ). En biología se observan con frecuencia programas sofisticados de expresión génica , por ejemplo, para desencadenar vías de desarrollo, responder a estímulos ambientales o adaptarse a nuevas fuentes de alimento. Prácticamente cualquier paso de la expresión génica puede modularse, desde la iniciación de la transcripción hasta el procesamiento del ARN y la modificación postraduccional de una proteína. A menudo, un regulador génico controla a otro, y así sucesivamente, en una red de regulación génica .

La regulación genética es esencial para virus , procariotas y eucariotas, ya que aumenta la versatilidad y adaptabilidad de un organismo al permitir que la célula exprese proteínas cuando sea necesario. Si bien ya en 1951 Barbara McClintock demostró la interacción entre dos loci genéticos, Activador ( Ac ) y Disociador ( Ds ), en la formación del color de las semillas de maíz, el primer descubrimiento de un sistema de regulación genética se considera ampliamente la identificación en 1961 del operón lac , descubierto por François Jacob y Jacques Monod , en el que algunas enzimas involucradas en el metabolismo de la lactosa son expresadas por E. coli solo en presencia de lactosa y en ausencia de glucosa.

En los organismos multicelulares, la regulación génica impulsa la diferenciación celular y la morfogénesis en el embrión, dando lugar a la creación de diferentes tipos celulares con perfiles de expresión génica distintos a partir de la misma secuencia genómica . Si bien esto no explica el origen de la regulación génica, los biólogos evolutivos la incluyen como una explicación parcial de cómo funciona la evolución a nivel molecular , y es fundamental para la biología evolutiva del desarrollo ("evo-devo").

Etapas reguladas de la expresión génica

Cualquier paso de la expresión génica puede modularse, desde la señalización hasta la transcripción y la modificación postraduccional de una proteína. A continuación, se presenta una lista de las etapas en las que se regula la expresión génica, siendo la iniciación de la transcripción, la primera etapa de la transcripción, el punto más utilizado:

Modificación del ADN

Las colas de las histonas y su función en la formación de la cromatina.

En los eucariotas, la accesibilidad de grandes regiones del ADN puede depender de la estructura de su cromatina , la cual puede alterarse como resultado de modificaciones de histonas dirigidas por la metilación del ADN , el ARN no codificante o las proteínas de unión al ADN . Por lo tanto, estas modificaciones pueden regular positiva o negativamente la expresión de un gen. Algunas de estas modificaciones que regulan la expresión génica son hereditarias y se denominan regulación epigenética .

Estructural

La transcripción del ADN está determinada por su estructura. En general, la densidad de su empaquetamiento indica la frecuencia de transcripción. Los complejos proteicos octaméricos llamados histonas , junto con un segmento de ADN enrollado alrededor de las ocho proteínas histonas (en conjunto, denominado nucleosoma), son responsables del grado de superenrollamiento del ADN. Estos complejos pueden modificarse temporalmente mediante procesos como la fosforilación o de forma más permanente mediante procesos como la metilación . Se considera que dichas modificaciones son responsables de cambios más o menos permanentes en los niveles de expresión génica. [ 2 ]

Químico

La metilación del ADN es un método común de silenciamiento génico. El ADN se metila típicamente mediante enzimas metiltransferasas en los nucleótidos de citosina de una secuencia de dinucleótidos CpG (también llamadas " islas CpG " cuando están densamente agrupadas). El análisis del patrón de metilación en una región determinada del ADN (que puede ser un promotor) se puede realizar mediante un método llamado mapeo con bisulfito. Los residuos de citosina metilados no se modifican con el tratamiento, mientras que los no metilados se transforman en uracilo. Las diferencias se analizan mediante secuenciación de ADN o mediante métodos desarrollados para cuantificar SNP, como la pirosecuenciación ( Biotage ) o MassArray ( Sequenom ), que miden las cantidades relativas de C/T en el dinucleótido CG. Se cree que los patrones de metilación anormales están implicados en la oncogénesis. [ 3 ]

La acetilación de histonas también es un proceso importante en la transcripción. Las enzimas histona acetiltransferasas (HAT), como la proteína de unión a CREB , disocian el ADN del complejo de histonas, permitiendo que la transcripción continúe. A menudo, la metilación del ADN y la desacetilación de histonas actúan conjuntamente en el silenciamiento génico . La combinación de ambas parece ser una señal para que el ADN se compacte más, reduciendo así la expresión génica.

Regulación de la transcripción

1 : ARN polimerasa, 2 : represor, 3 : promotor, 4 : operador, 5 : lactosa, 6 : lacZ, 7 : lacY, 8 : lacA. Arriba : El gen está esencialmente desactivado. No hay lactosa que inhiba al represor, por lo que este se une al operador, lo que impide que la ARN polimerasa se una al promotor y produzca lactasa. Abajo : El gen está activado. La lactosa inhibe al represor, lo que permite que la ARN polimerasa se una al promotor y exprese los genes que sintetizan lactasa. Finalmente, la lactasa digerirá toda la lactosa hasta que no quede ninguna para unirse al represor. Entonces, el represor se unirá al operador, deteniendo la producción de lactasa.

La regulación de la transcripción controla, por lo tanto, cuándo ocurre la transcripción y cuánto ARN se crea. La transcripción de un gen por la ARN polimerasa puede regularse mediante varios mecanismos. Los factores de especificidad alteran la especificidad de la ARN polimerasa para un promotor o conjunto de promotores determinados, aumentando o disminuyendo su probabilidad de unión a ellos (por ejemplo, los factores sigma utilizados en la transcripción procariota ). Los represores se unen al operador , secuencias codificantes en la cadena de ADN que están cerca o se superponen a la región promotora, impidiendo el avance de la ARN polimerasa a lo largo de la cadena y, por consiguiente, la expresión del gen. La imagen de la derecha muestra la regulación por un represor en el operón lac. Los factores de transcripción generales posicionan la ARN polimerasa al inicio de una secuencia codificante de proteínas y luego la liberan para transcribir el ARNm. Los activadores potencian la interacción entre la ARN polimerasa y un promotor específico , favoreciendo la expresión del gen. Los activadores hacen esto aumentando la atracción de la ARN polimerasa por el promotor, a través de interacciones con subunidades de la ARN polimerasa o indirectamente cambiando la estructura del ADN. Los potenciadores son sitios en la hélice del ADN a los que se unen los activadores para formar un bucle en el ADN llevando un promotor específico al complejo de iniciación. Los potenciadores son mucho más comunes en eucariotas que en procariotas, donde solo existen unos pocos ejemplos (hasta la fecha). [ 4 ] Los silenciadores son regiones de secuencias de ADN que, cuando se unen a factores de transcripción particulares, pueden silenciar la expresión del gen.

Regulación por ARN

El ARN puede ser un regulador importante de la actividad génica, por ejemplo, mediante microARN (miARN), ARN antisentido o ARN largo no codificante (lncARN). Los lncARN se diferencian de los ARNm en que tienen localizaciones subcelulares y funciones específicas. Inicialmente se descubrieron en el núcleo y la cromatina , y actualmente sus localizaciones y funciones son muy diversas. Algunos aún residen en la cromatina, donde interactúan con proteínas. Si bien este lncARN afecta la expresión génica en trastornos neuronales como la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Alzheimer , otros, como los PNCTR (transcriptores no codificantes ricos en pirimidina), desempeñan un papel en el cáncer de pulmón . Dado su papel en las enfermedades, los lncARN son biomarcadores potenciales y podrían ser dianas útiles para fármacos o terapia génica , aunque todavía no existen fármacos aprobados que actúen sobre los lncARN. El número de lncRNAs en el genoma humano sigue estando mal definido, pero algunas estimaciones varían entre 16.000 y 100.000 genes lnc. [ 5 ]

Regulación epigenética de los genes

Descripción general de los mecanismos epigenéticos.

La epigenética se refiere a la modificación de genes que no altera la secuencia de ADN o ARN. Las modificaciones epigenéticas también son un factor clave en la influencia de la expresión génica . Ocurren en el ADN genómico y las histonas , y sus modificaciones químicas regulan la expresión génica de manera más eficiente. Existen varias modificaciones del ADN (generalmente metilación ) y más de 100 modificaciones del ARN en células de mamíferos. Estas modificaciones dan como resultado una alteración en la unión de proteínas al ADN y un cambio en la estabilidad del ARN y la eficiencia de la traducción . [ 6 ]

Casos especiales en biología humana y enfermedades

Regulación de la transcripción en el cáncer

En los vertebrados, la mayoría de los promotores de genes contienen una isla CpG con numerosos sitios CpG . [ 7 ] Cuando muchos de los sitios CpG del promotor de un gen están metilados , el gen se silencia. [ 8 ] Los cánceres colorrectales suelen tener de 3 a 6 mutaciones conductoras y de 33 a 66 mutaciones acompañantes o pasajeras. [ 9 ] Sin embargo, el silenciamiento transcripcional puede ser más importante que la mutación en la progresión al cáncer. Por ejemplo, en los cánceres colorrectales, entre 600 y 800 genes están silenciados transcripcionalmente por la metilación de la isla CpG (véase regulación de la transcripción en el cáncer ). La represión transcripcional en el cáncer también puede ocurrir por otros mecanismos epigenéticos , como la expresión alterada de microARN . [ 10 ] En el cáncer de mama, la represión transcripcional de BRCA1 puede ocurrir con mayor frecuencia por la sobreexpresión de microARN-182 que por la hipermetilación del promotor de BRCA1 (ver Baja expresión de BRCA1 en cánceres de mama y ovario ).

Regulación de la transcripción en la adicción

Una de las características cardinales de la adicción es su persistencia. Los cambios conductuales persistentes parecen deberse a cambios duraderos, resultantes de alteraciones epigenéticas que afectan la expresión génica en regiones específicas del cerebro. [ 11 ] Las drogas de abuso causan tres tipos de alteraciones epigenéticas en el cerebro: (1) acetilación y metilación de histonas , (2) metilación del ADN en sitios CpG y (3) regulación epigenética negativa o positiva de microARN . [ 11 ] [ 12 ] (Véase Epigenética de la adicción a la cocaína para más detalles).

La ingesta crónica de nicotina en ratones altera el control epigenético de la expresión génica en las células cerebrales mediante la acetilación de histonas . Esto aumenta la expresión en el cerebro de la proteína FosB, importante en la adicción. [ 13 ] La adicción al cigarrillo también se estudió en aproximadamente 16 000 humanos, incluyendo no fumadores, fumadores actuales y aquellos que habían dejado de fumar hasta por 30 años. [ 14 ] En las células sanguíneas, más de 18 000 sitios CpG (de los aproximadamente 450 000 sitios CpG analizados en el genoma) tenían metilación frecuentemente alterada entre los fumadores actuales. Estos sitios CpG se encontraban en más de 7 000 genes, o aproximadamente un tercio de los genes humanos conocidos. La mayoría de los sitios CpG diferencialmente metilados volvieron al nivel de los no fumadores dentro de los cinco años de la cesación del tabaquismo. Sin embargo, 2 568 CpG entre 942 genes permanecieron diferencialmente metilados en exfumadores en comparación con los no fumadores. Estos cambios epigenéticos restantes pueden considerarse como "cicatrices moleculares" [ 12 ] que pueden afectar la expresión genética.

En modelos de roedores, las drogas de abuso, incluyendo la cocaína, [ 15 ] la metanfetamina, [ 16 ] [ 17 ] el alcohol [ 18 ] y los productos del humo del tabaco, [ 19 ] causan daño al ADN en el cerebro. Durante la reparación de los daños al ADN, algunos eventos de reparación individuales pueden alterar la metilación del ADN y/o las acetilaciones o metilaciones de las histonas en los sitios de daño, y por lo tanto pueden contribuir a dejar una cicatriz epigenética en la cromatina. [ 20 ]

Es probable que dichas cicatrices epigenéticas contribuyan a los cambios epigenéticos persistentes que se observan en la adicción.

Regulación de la transcripción en el aprendizaje y la memoria

La metilación del ADN es la adición de un grupo metilo al ADN en la citosina . La imagen muestra una base de citosina de un solo anillo con un grupo metilo unido al carbono 5. En los mamíferos, la metilación del ADN ocurre casi exclusivamente en una citosina seguida de una guanina .

En los mamíferos, la metilación de la citosina (véase la figura) en el ADN es un importante mediador regulador. Las citosinas metiladas se presentan principalmente en secuencias de dinucleótidos donde la citosina está seguida de una guanina, un sitio CpG . El número total de sitios CpG en el genoma humano es de aproximadamente 28 millones [ 21 ] y, en general, alrededor del 70 % de todos los sitios CpG tienen una citosina metilada [ 22 ] .

Las áreas identificadas del cerebro humano están implicadas en la formación de la memoria.

En una rata, una experiencia de aprendizaje dolorosa, el condicionamiento de miedo contextual , puede resultar en un recuerdo de miedo de por vida después de un solo evento de entrenamiento. [ 23 ] La metilación de la citosina se altera en las regiones promotoras de aproximadamente el 9,17 % de todos los genes en el ADN de las neuronas del hipocampo de una rata que ha sido sometida a una breve experiencia de condicionamiento de miedo . [ 24 ] El hipocampo es donde se almacenan inicialmente los nuevos recuerdos.

La metilación de los CpG en la región promotora de un gen reprime la transcripción [ 25 ], mientras que la metilación de los CpG en el cuerpo del gen aumenta su expresión [ 26 ] . Las enzimas TET desempeñan un papel fundamental en la desmetilación de las citosinas metiladas. La desmetilación de los CpG en el promotor de un gen mediante la actividad de las enzimas TET aumenta la transcripción del gen [ 27 ] .

Cuando se aplica un condicionamiento de miedo contextual a una rata, se producen más de 5000 regiones diferencialmente metiladas (DMR) (de 500 nucleótidos cada una) en el genoma neuronal del hipocampo de la rata , tanto una hora como 24 horas después del condicionamiento. [ 24 ] Esto provoca la sobreexpresión de unos 500 genes (a menudo debido a la desmetilación de sitios CpG en una región promotora) y la subexpresión de unos 1000 genes (a menudo debido a la formación de 5-metilcitosina en sitios CpG en una región promotora). El patrón de genes inducidos y reprimidos dentro de las neuronas parece proporcionar una base molecular para la formación de la primera memoria transitoria de este evento de entrenamiento en el hipocampo del cerebro de la rata. [ 24 ]

Regulación postranscripcional

Tras la transcripción del ADN y la formación del ARNm, debe existir algún tipo de regulación sobre la cantidad de ARNm que se traduce en proteínas. Las células lo logran modulando la adición de la caperuza, el empalme, la adición de una cola de poli(A), las tasas de exportación nuclear específicas de secuencia y, en algunos casos, el secuestro del ARN transcrito. Estos procesos ocurren en eucariotas, pero no en procariotas. Esta modulación es resultado de una proteína o un transcrito que, a su vez, está regulado y puede tener afinidad por ciertas secuencias.

Tres regiones no traducidas principales y microARN

Las regiones 3' no traducidas (3'-UTR) de los ARN mensajeros (ARNm) suelen contener secuencias reguladoras que influyen en la expresión génica a nivel postranscripcional. [ 28 ] Estas 3'-UTR suelen contener sitios de unión tanto para microARN (miARN) como para proteínas reguladoras. Al unirse a sitios específicos dentro de la 3'-UTR, los miARN pueden disminuir la expresión génica de diversos ARNm, ya sea inhibiendo la traducción o provocando directamente la degradación del transcrito. La 3'-UTR también puede tener regiones silenciadoras que se unen a proteínas represoras que inhiben la expresión de un ARNm.

La región 3'-UTR suele contener elementos de respuesta a miRNA (MRE) . Los MRE son secuencias a las que se unen los miRNA. Estos son motivos frecuentes en las regiones 3'-UTR. Entre todos los motivos reguladores presentes en las regiones 3'-UTR (incluidas, por ejemplo, las regiones silenciadoras), los MRE constituyen aproximadamente la mitad.

En 2014, el sitio web miRBase , [ 29 ] un archivo de secuencias y anotaciones de miRNA, enumeraba 28 645 entradas en 233 especies biológicas. De estas, 1881 miRNAs estaban en loci de miRNA humanos anotados. Se predijo que los miRNAs tenían un promedio de alrededor de cuatrocientos ARNm diana (que afectan la expresión de varios cientos de genes). [ 30 ] Freidman et al. [ 30 ] estiman que >45 000 sitios diana de miRNA dentro de las 3'-UTR del ARNm humano están conservados por encima de los niveles basales, y >60 % de los genes humanos codificadores de proteínas han estado bajo presión selectiva para mantener el emparejamiento con miRNAs.

Los experimentos directos muestran que un solo miRNA puede reducir la estabilidad de cientos de ARNm únicos. [ 31 ] Otros experimentos muestran que un solo miRNA puede reprimir la producción de cientos de proteínas, pero que esta represión suele ser relativamente leve (menos de 2 veces). [ 32 ] [ 33 ]

Los efectos de la desregulación de la expresión génica por miRNA parecen ser importantes en el cáncer. [ 34 ] Por ejemplo, en cánceres gastrointestinales, un artículo de 2015 identificó nueve miRNAs alterados epigenéticamente y eficaces en la regulación negativa de las enzimas de reparación del ADN. [ 35 ]

Los efectos de la desregulación de la expresión génica por miRNA también parecen ser importantes en trastornos neuropsiquiátricos, como la esquizofrenia , el trastorno bipolar , el trastorno depresivo mayor , la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer y los trastornos del espectro autista . [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]

Reglamento de traducción

La traducción del ARNm también puede controlarse mediante diversos mecanismos, principalmente a nivel de iniciación. El reclutamiento de la subunidad ribosómica pequeña puede modularse mediante la estructura secundaria del ARNm, la unión al ARN antisentido o la unión a proteínas. Tanto en procariotas como en eucariotas, existe un gran número de proteínas de unión al ARN, que a menudo se dirigen a su secuencia diana según la estructura secundaria del transcrito, la cual puede variar en función de ciertas condiciones, como la temperatura o la presencia de un ligando (aptámero). Algunos transcritos actúan como ribozimas y autorregulan su expresión.

Ejemplos de regulación genética

  • La inducción enzimática es un proceso en el que una molécula (por ejemplo, un fármaco) induce (es decir, inicia o potencia) la expresión de una enzima.
  • La inducción de proteínas de choque térmico en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster .
  • El operón Lac es un ejemplo interesante de cómo se puede regular la expresión génica.
  • Los virus, a pesar de tener solo unos pocos genes, poseen mecanismos para regular su expresión genética, generalmente en una fase temprana y otra tardía, utilizando sistemas colineales regulados por antiterminadores ( fago lambda ) o moduladores de empalme ( VIH ).
  • Gal4 es un activador transcripcional que controla la expresión de GAL1, GAL7 y GAL10 (todos los cuales codifican para el metabolismo de la galactosa en levaduras). El sistema GAL4/UAS se ha utilizado en diversos organismos de diferentes filos para estudiar la expresión génica. [ 39 ]

biología del desarrollo

Un gran número de sistemas reguladores estudiados provienen de la biología del desarrollo . Algunos ejemplos son:

  • La colinealidad del grupo de genes Hox con su patrón anteroposterior anidado
  • Generación de patrones de la mano (dedos - interdedos): el gradiente de Sonic hedgehog (factor inductor secretado) desde la zona de actividad polarizante en la extremidad, que crea un gradiente de Gli3 activo, que activa Gremlin, que inhibe las BMP también secretadas en la extremidad, da como resultado la formación de un patrón de actividad alternante como resultado de este sistema de reacción-difusión .
  • La somitogénesis es la creación de segmentos (somitas) a partir de un tejido uniforme ( mesodermo presomítico ). Se forman secuencialmente de anterior a posterior. En los amniotas, esto se logra posiblemente mediante dos gradientes opuestos: ácido retinoico en la región anterior (frente de onda) y Wnt y Fgf en la región posterior, acoplados a un patrón oscilante (reloj de segmentación) compuesto por FGF + Notch y Wnt en antifase. [ 40 ]
  • La determinación del sexo en el soma de una Drosophila requiere la detección de la proporción de genes autosómicos con respecto a los genes codificados por los cromosomas sexuales , lo que da como resultado la producción del factor de empalme sexless en las hembras, lo que resulta en la isoforma femenina de doublesex. [ 41 ]

Circuitos

Regulación positiva y negativa

La regulación positiva es un proceso que ocurre dentro de una célula, desencadenado por una señal (de origen interno o externo), que resulta en una mayor expresión de uno o más genes y, por consiguiente, de las proteínas codificadas por dichos genes. Por el contrario, la regulación negativa es un proceso que resulta en una disminución de la expresión génica y de la proteína correspondiente.

  • La regulación positiva se produce, por ejemplo, cuando una célula presenta una deficiencia de algún tipo de receptor. En este caso, se sintetiza más proteína receptora y se transporta a la membrana celular, restableciendo así la sensibilidad de la célula y la homeostasis .
  • La regulación negativa se produce, por ejemplo, cuando una célula es sobreestimulada por un neurotransmisor , una hormona o un fármaco durante un período prolongado, y la expresión de la proteína receptora disminuye para proteger la célula (véase también taquifilaxia ).

Sistemas inducibles frente a sistemas represibles

La regulación genética funciona mediante operadores y represores en las bacterias.

La regulación genética se puede resumir mediante la respuesta del sistema correspondiente:

  • Sistemas inducibles: Un sistema inducible permanece inactivo a menos que haya una molécula (denominada inductor) que permita la expresión génica. Se dice que esta molécula "induce la expresión". La forma en que esto ocurre depende de los mecanismos de control, así como de las diferencias entre las células procariotas y eucariotas.
  • Sistemas represibles: Un sistema represible permanece activo excepto en presencia de una molécula (denominada correpresor) que suprime la expresión génica. Se dice que esta molécula "reprime la expresión". La forma en que esto ocurre depende de los mecanismos de control, así como de las diferencias entre las células procariotas y eucariotas.

El sistema GAL4/UAS es un ejemplo de sistema tanto inducible como reprimible. Gal4 se une a una secuencia de activación corriente arriba (UAS) para activar la transcripción del casete GAL1/GAL7/GAL10. Por otro lado, una respuesta de MIG1 a la presencia de glucosa puede inhibir GAL4 y, por lo tanto, detener la expresión del casete GAL1/GAL7/GAL10. [ 42 ]

Circuitos teóricos

  • Represor/Inductor: la activación de un sensor produce un cambio en la expresión de un gen.
  • retroalimentación negativa: el producto del gen regula negativamente su propia producción directa o indirectamente, lo que puede resultar en
    • mantener los niveles de transcripción constantes/proporcionales a un factor
    • inhibición de reacciones descontroladas cuando se combina con un bucle de retroalimentación positiva
    • crear un oscilador aprovechando el retraso temporal de la transcripción y la traducción, dado que la vida media del ARNm y de la proteína es más corta
  • retroalimentación positiva: el producto del gen aumenta su propia producción directa o indirectamente, lo que puede resultar en
    • amplificación de señal
    • interruptores biestables cuando dos genes se inhiben mutuamente y ambos tienen retroalimentación positiva
    • generación de patrones

Métodos de estudio

Cariograma esquemático de un ser humano, que muestra una visión general del genoma humano mediante la tinción con bandas G , un método que incluye la tinción de Giemsa , en la que las regiones teñidas más claras suelen ser más activas transcripcionalmente , mientras que las regiones más oscuras son más inactivas.

En general, la mayoría de los experimentos que investigan la expresión diferencial utilizan extractos de ARN de células completas, denominados niveles de estado estacionario, para determinar qué genes cambiaron y en qué medida. Sin embargo, estos datos no son informativos sobre dónde se ha producido la regulación y pueden enmascarar procesos reguladores conflictivos ( véase regulación postranscripcional ), pero sigue siendo el método más comúnmente analizado ( PCR cuantitativa y microarrays de ADN ).

Al estudiar la expresión génica, existen varios métodos para observar las distintas etapas. En eucariotas, estos incluyen:

Véase también

Notas y referencias

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