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Factor de crecimiento endotelial vascular

El factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF , / vɛdʒˈɛf / ) , originalmente conocido como factor de permeabilidad vascular ( VPF ), [ 1 ] es una proteína de señalización...

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El factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF , / vɛdʒˈɛf / ) , originalmente conocido como factor de permeabilidad vascular ( VPF ), [ 1 ] es una proteína de señalización producida por muchas células que estimula la formación de vasos sanguíneos. Específicamente, el VEGF es una subfamilia de factores de crecimiento , la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas de factores de crecimiento con nudo de cistina . Son proteínas de señalización importantes involucradas tanto en la vasculogénesis (la formación de novo del sistema circulatorio embrionario ) como en la angiogénesis (el crecimiento de vasos sanguíneos a partir de la vasculatura preexistente).

Es parte del sistema que restablece el suministro de oxígeno a los tejidos cuando la circulación sanguínea es inadecuada, como en condiciones de hipoxia. [ 2 ] La concentración sérica de VEGF es alta en el asma bronquial y la diabetes mellitus . [ 3 ] La función normal del VEGF es crear nuevos vasos sanguíneos durante el desarrollo embrionario , nuevos vasos sanguíneos después de una lesión, músculo después del ejercicio y nuevos vasos ( circulación colateral ) para sortear vasos bloqueados. Puede contribuir a la enfermedad. Los cánceres sólidos no pueden crecer más allá de un tamaño limitado sin un suministro sanguíneo adecuado; los cánceres que pueden expresar VEGF pueden crecer y metastatizar. La sobreexpresión de VEGF puede causar enfermedad vascular en la retina del ojo y otras partes del cuerpo. Fármacos como aflibercept , bevacizumab , ranibizumab y pegaptanib pueden inhibir el VEGF y controlar o retrasar esas enfermedades.

Historia

En 1970, Judah Folkman et al . describieron un factor secretado por tumores que causaba angiogénesis y lo denominaron factor de angiogénesis tumoral . [ 4 ] En 1983, Senger et al. identificaron un factor de permeabilidad vascular secretado por tumores en cobayas y hámsteres. [ 1 ] En 1989, Ferrara y Henzel describieron un factor idéntico en células foliculares de la hipófisis bovina que purificaron, clonaron y denominaron VEGF. [ 5 ] Tischer et al. descubrieron un empalme alternativo similar de VEGF en 1991. [ 6 ] Entre 1996 y 1997, Christinger y De Vos obtuvieron la estructura cristalina del VEGF, primero a una resolución de 2,5 Å y posteriormente a 1,9 Å. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Ferrara et al. demostraron en 1992 que la tirosina quinasa similar a Fms-1 (flt-1) era un receptor de VEGF. [ 10 ] Terman et al. también demostraron en 1992 que el receptor del dominio de inserción de quinasa (KDR) era un receptor de VEGF. [ 11 ] En 1998, se demostró que la neuropilina 1 y la neuropilina 2 actuaban como receptores de VEGF. [ 12 ]

Clasificación

Estructura cristalina de Vammin , un VEGF-F del veneno de una serpiente.

En los mamíferos, la familia VEGF comprende cinco miembros: VEGF-A , factor de crecimiento placentario ( PGF ), VEGF-B , VEGF-C y VEGF-D . Estos últimos se descubrieron después del VEGF-A; antes de su descubrimiento, el VEGF-A se conocía como VEGF. También se han descubierto varias proteínas relacionadas con el VEGF codificadas por virus ( VEGF-E ) y en el veneno de algunas serpientes ( VEGF-F ).

La actividad del VEGF-A, como su nombre indica, se ha estudiado principalmente en células del endotelio vascular , aunque también tiene efectos en otros tipos celulares (por ejemplo, estimula la migración de monocitos / macrófagos , neuronas, células cancerosas y células epiteliales renales). In vitro, se ha demostrado que el VEGF-A estimula la mitogénesis y la migración de las células endoteliales . El VEGF-A también es un vasodilatador y aumenta la permeabilidad microvascular; originalmente se le conocía como factor de permeabilidad vascular.

isoformas

Representación esquemática de las diferentes isoformas del VEGF humano.

Existen múltiples isoformas de VEGF-A que resultan del procesamiento alternativo del ARNm de un único gen VEGFA de 8 exones . Estas se clasifican en dos grupos que se denominan según su sitio de procesamiento del exón terminal (exón 8): el sitio de procesamiento proximal (denominado VEGF xxx ) o el sitio de procesamiento distal (VEGF xxx b). Además, el procesamiento alternativo de los exones 6 y 7 altera su afinidad de unión a la heparina y el número de aminoácidos (en humanos: VEGF 121 , VEGF 121 b, VEGF 145 , VEGF 165 , VEGF 165 b, VEGF 189 , VEGF 206 ; los ortólogos de roedores de estas proteínas contienen un aminoácido menos). Estos dominios tienen importantes consecuencias funcionales para las variantes de empalme del VEGF, ya que el sitio de empalme terminal (exón 8) determina si las proteínas son proangiogénicas (sitio de empalme proximal, expresado durante la angiogénesis) o antiangiogénicas (sitio de empalme distal, expresado en tejidos normales). Además, la inclusión o exclusión de los exones 6 y 7 media las interacciones con los proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG) y los correceptores de neuropilina en la superficie celular, lo que mejora su capacidad para unirse y activar los receptores del VEGF (VEGFR). [ 18 ] Recientemente, se ha demostrado que el VEGF-C es un importante inductor de la neurogénesis en la zona subventricular murina, sin ejercer efectos angiogénicos. [ 19 ]

Mecanismo

Tipos de VEGF y sus receptores de VEGF . [ 20 ]

Todos los miembros de la familia VEGF estimulan las respuestas celulares al unirse a los receptores de tirosina quinasa ( VEGFR ) en la superficie celular, lo que provoca su dimerización y activación mediante transfosforilación , aunque en diferentes sitios, tiempos y grados. Los receptores VEGF tienen una porción extracelular que consta de 7 dominios similares a inmunoglobulinas, una única región transmembrana y una porción intracelular que contiene un dominio de tirosina quinasa dividido . VEGF-A se une a VEGFR-1 ( Flt-1 ) y VEGFR-2 ( KDR/Flk-1 ). [ 21 ] VEGFR-2 parece mediar casi todas las respuestas celulares conocidas a VEGF. La función de VEGFR-1 está menos definida, aunque se cree que modula la señalización de VEGFR-2. [ 22 ] Otra función de VEGFR-1 puede ser actuar como un receptor señuelo/ficticio, secuestrando VEGF de la unión a VEGFR-2 (esto parece ser particularmente importante durante la vasculogénesis en el embrión). VEGF-C y VEGF-D, pero no VEGF-A, son ligandos para un tercer receptor ( VEGFR-3/Flt4 ), que media la linfangiogénesis . El receptor (VEGFR3) es el sitio de unión de los ligandos principales (VEGFC y VEGFD), que media la acción y función perpetuas de los ligandos en las células diana. El factor de crecimiento endotelial vascular-C puede estimular la linfangiogénesis (a través de VEGFR3) y la angiogénesis a través de VEGFR2. El factor de crecimiento endotelial vascular-R3 se ha detectado en células endoteliales linfáticas en el cuerpo lúteo de muchas especies, bovinos, búfalos y primates. [ 23 ]

Además de unirse a los VEGFR , el VEGF se une a complejos receptores formados por neuropilinas y VEGFR. Este complejo receptor aumenta la actividad de señalización del VEGF en las células endoteliales ( vasos sanguíneos ). [ 12 ] [ 24 ] Las neuropilinas (NRP) son receptores pleiotrópicos y, por lo tanto, otras moléculas pueden interferir con la señalización de los complejos receptores NRP/VEGFR. Por ejemplo, las semaforinas de clase 3 compiten con el VEGF 165 por la unión a NRP y, por lo tanto, podrían regular la angiogénesis mediada por VEGF . [ 25 ]

Expresión

La producción de VEGF-A puede ser inducida en una célula que no está recibiendo suficiente oxígeno . [ 21 ] Cuando una célula es deficiente en oxígeno, produce HIF, factor inducible por hipoxia , un factor de transcripción. HIF estimula la liberación de VEGF-A, entre otras funciones (incluida la modulación de la eritropoyesis). El VEGF-A circulante se une entonces a los receptores de VEGF en las células endoteliales, desencadenando una vía de tirosina quinasa que conduce a la angiogénesis. La expresión de angiopoyetina-2 en ausencia de VEGF conduce a la muerte de las células endoteliales y a la regresión vascular. [ 26 ] Por el contrario, un estudio alemán realizado in vivo encontró que las concentraciones de VEGF en realidad disminuyeron después de una reducción del 25% en la ingesta de oxígeno durante 30 minutos. [ 27 ] HIF1 alfa y HIF1 beta se producen constantemente pero HIF1 alfa es altamente lábil al O 2 , por lo que, en condiciones aeróbicas, se degrada. Cuando la célula se vuelve hipóxica, HIF1 alfa persiste y el complejo HIF1 alfa/beta estimula la liberación de VEGF. El uso combinado de microvesículas y 5-FU resultó en una mayor quimiosensibilidad de las células de carcinoma de células escamosas que el uso de 5-FU o microvesículas por separado. Además, la regulación negativa de la expresión del gen VEGF se asoció con una disminución de la expresión del gen CD1. [ 28 ]

Importancia clínica

En la enfermedad

El VEGF-A y sus receptores correspondientes se regulan positivamente de forma rápida tras una lesión traumática del sistema nervioso central (SNC). El VEGF-A se expresa en altos niveles durante las fases aguda y subaguda de la lesión del SNC, pero su expresión proteica disminuye con el tiempo. Este intervalo de tiempo de expresión del VEGF-A se corresponde con la capacidad de revascularización endógena tras la lesión. [ 25 ] Esto sugiere que el VEGF-A/VEGF 165 podría utilizarse como diana para promover la angiogénesis tras lesiones traumáticas del SNC. Sin embargo, existen informes científicos contradictorios sobre los efectos de los tratamientos con VEGF-A en modelos de lesión del SNC. [ 25 ]

Aunque no se ha asociado como biomarcador para el diagnóstico de accidente cerebrovascular isquémico agudo , [ 29 ] los altos niveles de VEGF sérico en las primeras 48 horas después de un infarto cerebral se han asociado con un mal pronóstico después de 6 meses [ 30 ] y 2 años. [ 31 ]

Se ha implicado al VEGF-A con un mal pronóstico en el cáncer de mama . Numerosos estudios muestran una menor supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad en aquellos tumores que sobreexpresan VEGF. La sobreexpresión de VEGF-A puede ser un paso temprano en el proceso de metástasis , un paso que está involucrado en el cambio "angiogénico". Aunque el VEGF-A se ha correlacionado con una supervivencia deficiente, su mecanismo de acción exacto en la progresión de los tumores aún no está claro. [ 32 ]

El VEGF-A también se libera en la artritis reumatoide en respuesta al TNF-α , aumentando la permeabilidad endotelial y la inflamación, y también estimulando la angiogénesis (formación de capilares). [ 33 ]

El VEGF-A también es importante en la retinopatía diabética (RD). Los problemas de microcirculación en la retina de las personas con diabetes pueden causar isquemia retiniana, lo que provoca la liberación de VEGF-A y un desequilibrio entre las isoformas proangiogénicas del VEGF y las isoformas b del VEGF , que se expresan normalmente . El VEGF -A puede entonces inducir la formación de nuevos vasos sanguíneos en la retina y otras partes del ojo, lo que puede desencadenar cambios que amenacen la visión.

El VEGF-A desempeña un papel en la patología de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) húmeda, principal causa de ceguera en las personas mayores del mundo industrializado. La patología vascular de la DMAE comparte ciertas similitudes con la retinopatía diabética, si bien la causa de la enfermedad y el origen típico de la neovascularización difieren entre ambas.

Los niveles séricos de VEGF-D están significativamente elevados en pacientes con angiosarcoma . [ 34 ]

Una vez liberado, el VEGF-A puede desencadenar diversas respuestas. Puede provocar la supervivencia, el desplazamiento o la diferenciación celular . Por lo tanto, el VEGF es una diana potencial para el tratamiento del cáncer . El primer fármaco anti-VEGF, un anticuerpo monoclonal llamado bevacizumab , fue aprobado en 2004. Aproximadamente entre el 10 % y el 15 % de los pacientes se benefician de la terapia con bevacizumab; sin embargo, aún se desconocen los biomarcadores de su eficacia.

Los estudios actuales demuestran que los VEGF no son los únicos promotores de la angiogénesis. En particular, el FGF2 y el HGF son potentes factores angiogénicos.

Se ha observado que los pacientes que padecen enfisema pulmonar presentan niveles reducidos de VEGF en las arterias pulmonares.

También se ha demostrado que el VEGF-D se sobreexpresa en la linfangioleiomiomatosis y actualmente se utiliza como biomarcador diagnóstico en el tratamiento de esta enfermedad rara. [ 35 ]

En el riñón , el aumento de la expresión de VEGF-A en los glomérulos causa directamente la hipertrofia glomerular que está asociada con la proteinuria. [ 36 ]

Las alteraciones del VEGF pueden ser predictivas de preeclampsia de inicio temprano . [ 37 ]

Las terapias génicas para la angina refractaria establecen la expresión de VEGF en las células epicárdicas para promover la angiogénesis. [ 38 ]

Véase también

Referencias

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