Sacubitril/valsartán

Sacubitril/valsartán , comercializado entre otros nombres comerciales como Entresto , es un medicamento de combinación de dosis fija para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca . Está compuesto por el inhibidor de la neprilisina sacubitril y el bloqueador del receptor de angiotensina valsartán . Esta combinación se conoce a veces como «inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina» (ARNi). ^{[ 9 ]} En 2016, el Grupo de Trabajo del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón lo recomendó como sustituto de un inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de angiotensina en personas con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida . ^{[ 10 ]}

Los posibles efectos secundarios incluyen angioedema , nefrotoxicidad e hipotensión . ^{[ 10 ]}

Fue aprobado para uso médico en Estados Unidos y en la Unión Europea en 2015, ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 7 ]} y en Australia en 2016. ^{[ 1 ]} En 2023, fue el 199.º medicamento más comúnmente recetado en Estados Unidos, con más de 2  millones de recetas. ^{[ 14 ] [ 15 ]} Está disponible como medicamento genérico . ^{[ 16 ]}

Sacubitril/valsartán puede utilizarse en lugar de un inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de angiotensina en personas con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida, ^{[ 17 ] [ 9 ]} junto con otras terapias estándar (p. ej., betabloqueantes ) para la insuficiencia cardíaca. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 18 ]}

Para investigar su uso en la insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp), Novartis financió el ensayo PARAGON-HF, diseñado para investigar el uso de sacubitril/valsartán en el tratamiento de pacientes con ICFEp y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) del 45 % o superior. Tras concluir en 2019, no se observó una reducción significativa de las hospitalizaciones relacionadas con la insuficiencia cardíaca ni de la mortalidad por causas cardiovasculares, lo que sugiere un beneficio limitado para los pacientes con ICFEp. ^{[ 19 ]}

Hay evidencia moderada que sugiere que tratar a personas con HFpEF usando MRA y ARNI puede reducir la tasa de personas que son hospitalizadas debido a insuficiencia cardíaca, sin embargo, no hay evidencia de que este tipo de tratamiento mejore la calidad de vida de la persona o la tasa de supervivencia debido a enfermedad cardiovascular. ^{[ 20 ]} No hay evidencia que respalde el uso de inhibidores de la ECA, ARA II o ARNI en personas con HFpEF en este momento, y que la terapia farmacológica principal para HFpEF sigue siendo el tratamiento de comorbilidades como hipertensión u otros desencadenantes de descompensación. Los pacientes que presentan síntomas de insuficiencia cardíaca de clase II o III de la NYHA y que aún son sintomáticos a pesar de la dosis máxima tolerada de un inhibidor de la ECA o ARA II solo, pueden ser considerados para la terapia dual de sacubitril/valsartán para disminuir el riesgo de mortalidad relacionada con enfermedades cardiovasculares y por todas las causas. ^{[ 21 ]} Hasta la fecha, solo se han observado beneficios en la mortalidad en aquellos con FEVI menos del 35%. ^{[ 19 ] [ 21 ]}

Los efectos adversos comunes (>1%) incluyen hiperpotasemia (niveles altos de potasio en sangre, un efecto secundario conocido del valsartán), hipotensión (presión arterial baja, común en vasodilatadores y reductores del volumen de líquido extracelular), tos seca persistente e insuficiencia renal (disminución de la función renal). ^{[ 21 ] [ 19 ] [ 22 ]}

El angioedema, una reacción rara pero más grave, puede ocurrir en algunos pacientes (<1%) y consiste en hinchazón de la cara y los labios. ^{[ 21 ] [ 19 ] [ 22 ]} El angioedema es más común en pacientes de raza negra (afroamericanos). ^{[ 21 ]} No se debe tomar sacubitril/valsartán dentro de las 36 horas posteriores a la toma de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina para reducir el riesgo de desarrollar angioedema. ^{[ 21 ]}

El perfil de efectos secundarios en los ensayos de sacubitril/valsartán en comparación con valsartán solo o enalapril (un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) es muy similar, con una incidencia de hipotensión ligeramente mayor en sacubitril/valsartán, un riesgo de angioedema comparable y una probabilidad ligeramente menor de hiperpotasemia, insuficiencia renal y tos. ^{[ 21 ] [ 19 ] [ 22 ]}

Sacubitril/valsartán está contraindicado durante el embarazo porque contiene valsartán, un riesgo conocido de defectos congénitos. ^{[ 6 ]}

Valsartán bloquea el receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1 ₎ . Este receptor se encuentra tanto en las células musculares lisas vasculares como en las células de la zona glomerular de la glándula suprarrenal, responsables de la secreción de aldosterona . En ausencia de bloqueo del AT1 _{, la angiotensina provoca} vasoconstricción directa y secreción de aldosterona suprarrenal. La aldosterona actúa sobre las células tubulares distales del riñón para promover la reabsorción de sodio, lo que aumenta el volumen del líquido extracelular (LEC). Por lo tanto, el bloqueo del AT1 _provoca dilatación de los vasos sanguíneos y reducción del volumen del LEC. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

Sacubitril es un profármaco que se activa a sacubitrilato (LBQ657) mediante desetilación por acción de esterasas . ^{[ 25 ]} El sacubitrilato inhibe la enzima neprilisina , ^{[ 26 ]} una endopeptidasa neutra que degrada péptidos vasoactivos , incluidos los péptidos natriuréticos , la bradicinina y la adrenomedulina . Por lo tanto, sacubitril aumenta los niveles de estos péptidos, provocando dilatación de los vasos sanguíneos y reducción del volumen del líquido extracelular mediante la excreción de sodio. ^{[ 27 ]}

A pesar de estas acciones, se ha descubierto que los inhibidores de la neprilisina tienen una eficacia limitada en el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca cuando se toman solos. ^{[ 28 ] [ 29 ]} Esto se atribuye a una reducción en la degradación enzimática de la angiotensina II por la reducción de la actividad de la neprilisina, lo que resulta en un aumento en los niveles sistémicos de angiotensina II y la negación de los efectos positivos de esta familia de fármacos en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. ^{[ 29 ]} Se ha demostrado que el tratamiento combinado con un inhibidor de la neprilisina y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) es eficaz para reducir los niveles de angiotensina II y demostró superioridad en la reducción de la presión arterial en comparación con la inhibición de la ECA sola. ^{[ 30 ]} Sin embargo, debido a un aumento en las bradicininas por la inhibición tanto de la ECA como de la neprilisina, hubo un aumento de tres veces en el riesgo relativo de angioedema en comparación con la inhibición de la ECA sola después de este tratamiento combinado. ^{[ 30 ]} Se ha demostrado que la combinación de un inhibidor de la neprilisina con un bloqueador del receptor de angiotensina en lugar del inhibidor de la ECA tiene un riesgo comparable de angioedema, a la vez que demuestra superioridad en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca moderada a grave en comparación con el tratamiento con inhibidores de la ECA. ^{[ 18 ] [ 22 ]}

La neprilisina también participa en la eliminación de la proteína beta amiloide del líquido cefalorraquídeo , y su inhibición por sacubitril ha demostrado un aumento en los niveles de AB _1-38 en sujetos sanos (Entresto 194/206 durante dos semanas). Se considera que la beta amiloide contribuye al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, y existe preocupación de que el sacubitril pueda promover su desarrollo. ^{[ 6 ] [ 31 ]}

El sacubitril es la molécula que se activa metabólicamente mediante desetilación por esterasas. La forma activa de la molécula, el sacubitrilato, es responsable de los efectos reductores de la dosis. ^{[ 32 ]}

El sacubitril/valsartán es sacubitril y valsartán cocristalizados en una proporción molar de uno a uno . Un complejo de sacubitril _/ valsartán consta de seis aniones de sacubitril, seis dianiones de valsartán , 18 cationes de sodio y 15 moléculas de agua , ^lo que resulta en la fórmula molecular _{C₂₈₈H₃₃₀N₃₆Na₁₈O₄₈ · 15H₂O} y una masa molecular de ^5748,03 g /mol. ^{[ 33} _] ^[ ₃₄ ^] 

La sustancia es un polvo blanco compuesto por finas placas hexagonales. Es estable tanto en estado sólido como en solución acuosa (agua) con un pH de 5 a 7, y tiene un punto de fusión de aproximadamente 138 °C (280 °F) . ^{[ 34 ]}  

Durante su desarrollo por Novartis, Entresto era conocido como LCZ696. ^{[ 9 ]} Fue aprobado bajo el proceso de revisión prioritaria de la FDA el 7 de julio de 2015. ^{[ 11 ]} También fue aprobado en Europa en 2015. ^{[ 7 ]} En 2022, Novartis vendió sus derechos de comercialización en India de Sacubitril Valsartan a JB Pharma, bajo la marca Azmarda. ^{[ 35 ]}

El ensayo PARADIGM-HF (en el que Milton Packer fue uno de los investigadores principales) comparó el tratamiento con sacubitril/valsartán con el tratamiento con enalapril . ^{[ 45 ]} Las personas con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida (10.513) fueron tratadas secuencialmente a corto plazo con enalapril y luego con sacubitril/valsartán. Aquellos que pudieron tolerar ambos regímenes (8442, 80%) fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento a largo plazo con enalapril o sacubitril/valsartán. Los participantes eran principalmente blancos (66%), hombres (78%), de mediana edad (mediana de 63,8 ± 11 años) con insuficiencia cardíaca en estadio II (71,6%) o estadio III (23,1%) de la NYHA. ^{[ 46 ]}

El ensayo se interrumpió prematuramente después de que un análisis intermedio preespecificado revelara una reducción en el criterio de valoración principal de muerte cardiovascular o insuficiencia cardíaca en el grupo de sacubitril/valsartán en comparación con los tratados con enalapril. Tomadas individualmente, las reducciones en la muerte cardiovascular y las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca mantuvieron significación estadística. ^{[ 18 ]} En comparación con enalapril, sacubitril/valsartán proporcionó reducciones ^{[ 46 ] [ 47 ]} en:

• el criterio de valoración compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca (incidencia 21,8% frente a 26,5%)
• Muerte cardiovascular (incidencia del 13,3% frente al 16,5%)
• primera hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (incidencia del 12,8% frente al 15,6%), y
• mortalidad por todas las causas (incidencia del 17,0% frente al 19,8%)

Las limitaciones del ensayo incluyen la escasa experiencia con el inicio de la terapia en pacientes hospitalizados y en aquellos con síntomas de insuficiencia cardíaca de clase IV de la NYHA. ^{[ 48 ] [ 49 ]} Además, el ensayo comparó una dosis máxima de valsartán (más sacubitril) con una dosis submáxima de enalapril, y por lo tanto no fue directamente comparable con el uso estándar de oro actual de los inhibidores de la ECA en la insuficiencia cardíaca, lo que disminuye la validez de los resultados del ensayo. ^{[ 50 ] [ 51 ]}

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