Autoinyector de epinefrina

Los autoinyectores se desarrollaron originalmente para la administración rápida de antídotos contra gases nerviosos en kits como el Mark I NAAK . El primer autoinyector de epinefrina moderno, el EpiPen, fue inventado a mediados de la década de 1970 en Survival Technology en Bethesda , Maryland, EE. UU. por Sheldon Kaplan ^{[ 11 ] [ 12 ]} y fue aprobado para su comercialización por la FDA en 1987. ^{[ 13 ]}

Una de las personas que ayudó a crear el EpiPen fue Richard B. Toren. Tuvo la idea de usar esta tecnología para las reacciones alérgicas porque su hija era alérgica a las abejas y tenía que llevar consigo un kit complejo en caso de que la picaran. Luego ayudó a modificar ligeramente la tecnología para crear el diseño actual del EpiPen. ^{[ 14 ]}

En 1996, Survival Technology se fusionó con una empresa llamada Brunswick Biomedical y la nueva empresa se denominó Meridian Medical Technologies . ^{[ 15 ]} En 1997, Dey, una subsidiaria de Merck KGaA , adquirió el derecho exclusivo de comercializar y distribuir el EpiPen. ^{[ 16 ] [ 17 ]} En 1998 hubo una retirada de un millón de EpiPens, la segunda retirada de este tipo en un año. ^{[ 18 ]}

En 2001, Meridian y Dey introdujeron una versión de dos unidades del EpiPen; en ese momento, el dispositivo tenía ventas anuales de 23,9 millones de dólares y representaba el 75 % del mercado en Estados Unidos. ^{[ 19 ]} En 2002, King Pharmaceuticals adquirió Meridian por 247,8 millones de dólares en efectivo; ^{[ 17 ]} el acuerdo se completó en enero de 2003. ^{[ 20 ]} Kaplan continuó mejorando sus diseños a lo largo de los años, presentando, por ejemplo, la patente estadounidense 6,767,336 en 2003. ^{[ 21 ]}

En 2003, Hollister-Stier recibió la aprobación de la FDA para comercializar un autoinyector de epinefrina llamado Twinject que podía administrar dos dosis de epinefrina, cuyo desarrollo había durado diez años. ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} En 2005, vendió el producto a Verus Pharmaceuticals, ^{[ 22 ]} que lo lanzó ese mismo año. ^{[ 25 ]} En marzo de 2008, Sciele Pharma adquirió Twinject de Verus ^{[ 26 ]} y, posteriormente ese mismo año, Sciele fue adquirida por Shionogi. ^{[ 27 ]}

En 2007, Mylan adquirió el derecho a comercializar el EpiPen de Merck KGaA como parte de una transacción mayor. ^{[ 28 ]} En ese momento, las ventas anuales rondaban los 200 millones de dólares ^{[ 29 ]} y el EpiPen tenía aproximadamente el 90% del mercado. ^{[ 30 ]}

En 2009, Mylan y King comenzaron a comercializar una nueva versión de EpiPen con el mismo mecanismo básico, pero con un resorte más fuerte, mejores características de seguridad y marcas e instrucciones más claras; un experto de NBC News estimó que el costo de rediseñar el dispositivo y el empaque pudo haber sido de "varios millones de dólares" y el costo de reequipar el proceso de fabricación pudo haber ascendido a "varios millones de dólares". ^{[ 31 ]}

En 2009, Teva Pharmaceuticals presentó una ANDA para comercializar un EpiPen genérico en colaboración con Antares Pharma Inc., fabricante de sistemas de inyección; Pfizer y King los demandaron por infringir la patente estadounidense 7,449,012, que expiraba en 2025; ^{[ 32 ]} Pfizer, Mylan y Teva llegaron a un acuerdo en abril de 2012 que permitió a Teva comenzar a vender el dispositivo a mediados de 2015, pendiente de la aprobación de la FDA. ^{[ 33 ]}

En 2009, Intelliject, una empresa emergente estadounidense que desarrollaba un nuevo autoinyector de epinefrina, otorgó la licencia de su producto a Sanofi . ^{[ 34 ]}

King fue adquirida por Pfizer en 2010 por 3.600 millones de dólares en efectivo. ^{[ 35 ]}

En 2010, Sciele/Shionogi se enfrentó a una retirada de los dispositivos Twinject ^{[ 36 ]} y lanzó Adrenaclick, una versión modificada del Twinject que podía administrar solo una dosis. ^{[ 37 ] [ 38 ]}

En 2010, los reguladores europeos aprobaron Twinject, ^{[ 39 ]} y también aprobaron un nuevo autoinyector de epinefrina fabricado por ALK y vendido bajo la marca Jext. ^{[ 40 ] [ 41 ]} Jext se lanzó en la Unión Europea en septiembre de 2011. ^{[ 42 ] [ 43 ]}

También en 2010, Shionogi autorizó a Greenstone, la división de genéricos autorizados de Pfizer, ^{[ 44 ] [ 45 ]} a comenzar a vender un genérico autorizado de Adrenaclick. ^{[ 46 ] [ 47 ]} Los medios señalaron que Pfizer, a través de Greenstone, estaba comercializando un autoinyector de epinefrina genérico cuando Pfizer adquirió King más tarde ese año. ^{[ 48 ]} En ese momento, King y EpiPen de Mylan tenían el 91% de la cuota de mercado mundial de autoinyectores de epinefrina y el 96% del mercado estadounidense. ^{[ 48 ]}

En 2010, Pfizer y King demandaron a la unidad de genéricos Sandoz de Novartis por infracción de patentes después de que Sandoz presentara una ANDA para vender un EpiPen genérico. ^{[ 49 ]} En respuesta, Sandoz impugnó la validez de las patentes y, a julio de 2016, este litigio seguía en curso. ^{[ 50 ]}

En 2011, Pfizer y King demandaron a Intelliject y Sanofi después de que las compañías presentaran una solicitud de nuevo fármaco 505(b)(2) ^{[ 51 ]} para el producto, entonces conocido como "e-cue"; ^{[ 52 ]} Pfizer, Mylan y Sanofi llegaron a un acuerdo en 2012 en virtud de un acuerdo que permitió que el dispositivo entrara en el mercado no antes de noviembre de 2012, pendiente de la aprobación de la FDA. ^{[ 53 ]} En agosto de 2012, la FDA aprobó el autoinyector, llamado "Auvi-Q" después de que la FDA exigiera un cambio de nombre de "e-cue". ^{[ 54 ]} El dispositivo está equipado con un chip de sonido para proporcionar instrucciones de voz electrónicas que guíen al usuario en el uso correcto del dispositivo. ^{[ 55 ] [ 56 ]}

En 2012, Mylan lanzó un programa llamado EpiPen4Schools para vender EpiPens al por mayor y con descuentos a las escuelas; para participar en el programa, las escuelas debían comprometerse a no comprar autoinyectores de epinefrina de ninguna otra compañía durante un año. ^{[ 57 ]}

En diciembre de 2012, la Asociación Nacional de Juntas Estatales de Educación lanzó una iniciativa política diseñada para "ayudar a las juntas estatales de educación a desarrollar políticas de salud estudiantil con respecto a la anafilaxia y el acceso y uso de autoinyectores de epinefrina", y abogó por leyes estatales que protegieran a las escuelas de la responsabilidad legal por almacenar y usar autoinyectores de epinefrina. Gayle Conelly Manchin , madre de la directora ejecutiva de Mylan, Heather Bresch , se había convertido en presidenta de la asociación en 2010, y poco después había hablado sobre donaciones de la "empresa de su hija" a la asociación. Manchin había sido nombrada miembro de la junta escolar estatal de Virginia Occidental por su esposo Joe Manchin , entonces gobernador del estado, en 2012. ^{[ 58 ]}

En 2012, Shionogi, el fabricante de Adrenaclick y Twinject, anunció que dejaría de fabricarlos; ^{[ 34 ]} había vendido los derechos de la NDA a una empresa llamada Amedra Pharmaceuticals. ^{[ 59 ] [ 60 ]}

En junio de 2013, Amedra relanzó Adrenaclick. ^{[ 61 ]} y, al mismo tiempo, Lineage Therapeutics lanzó su versión genérica autorizada de Adrenaclick. ^{[ 62 ]} Lineage era una subsidiaria de propiedad total de Amedra que había adquirido los derechos del genérico autorizado de Adrenaclick de Greenstone/Pfizer. ^{[ 63 ]}

Después de una exitosa labor de cabildeo por parte de Mylan, ^{[ 29 ]} en 2013, la "Ley de Acceso Escolar a la Epinefrina de Emergencia" se convirtió en ley tras ser aprobada por el Congreso con amplio apoyo bipartidista; protegía de responsabilidad a cualquier persona que administrara epinefrina a un niño en una escuela (anteriormente, solo los profesionales capacitados o la persona afectada podían administrar el medicamento y estaban expuestos a responsabilidades), y proporcionaba algunos incentivos financieros para que las escuelas que aún no tenían autoinyectores de epinefrina comenzaran a tenerlos. ^{[ 64 ]} Joe Manchin, padre del director ejecutivo de Mylan, era senador en ese momento. ^{[ 58 ]}

En enero de 2015, Mylan presentó una petición ciudadana ante la FDA expresando su preocupación por la solicitud ANDA de TEVA para comercializar un EpiPen genérico y presentó un suplemento adicional más tarde en mayo; la FDA rechazó la petición en junio. ^{[ 65 ] [ 66 ]}

En marzo de 2015, Impax Laboratories adquirió la empresa matriz de Amedra y Lineage, y colocó Amedra y Adrenaclick en su división Impax Specialty Pharma; al mismo tiempo adquirió Lineage, que colocó, junto con su versión genérica de Adrenaclick, en su división Impax Generics. ^{[ 67 ] [ 68 ]}

En mayo de 2015, el autoinyector de epinefrina Emerade, desarrollado por la empresa sueca Medeca, fue aprobado en Suecia y Alemania; ^{[ 69 ]} había sido aprobado en el Reino Unido en 2013. ^{[ 70 ]} También en 2015, Valeant , que había obtenido la licencia de los derechos de Medeca, abandonó sus esfuerzos por conseguir la aprobación de Emerade en los EE. UU. ^{[ 71 ]}

En octubre de 2015, Sanofi retiró voluntariamente del mercado los dispositivos Auvi-Q y Allerject en Norteamérica. ^{[ 72 ] [ 73 ]} La razón aducida por Sanofi fue que se había detectado que los productos presentaban una posible inexactitud en la administración de la dosis, incluyendo la falta de administración del fármaco. ^{[ 74 ]} En febrero de 2016, Sanofi rescindió su licencia para fabricar y comercializar el Auvi-Q, dejando a Kaléo (anteriormente Intelliject) la tarea de considerar cómo y si reintroducir el dispositivo. ^{[ 75 ] [ 76 ]}

El EpiPen tenía el 89% del mercado de autoinyectores de epinefrina en 2015; ^{[ 57 ]} en la primera mitad del año tenía una participación de alrededor del 85% y Auvi-Q tenía una participación de alrededor del 10%. ^{[ 29 ]}

En marzo de 2016, la solicitud de Teva para un EpiPen genérico, que ya había sufrido varios retrasos, fue rechazada por la FDA. ^{[ 77 ]}

En 2015, Mylan tuvo ventas de EpiPens por aproximadamente $1.5 mil millones, lo que representó el 40% de las ganancias de Mylan. ^{[ 29 ]} Mylan había mantenido una participación de mercado de aproximadamente el 90% desde que adquirió el producto, y había aumentado continuamente el precio de EpiPens a partir de 2009: en 2009, el precio mayorista de dos EpiPens era de aproximadamente $100; para julio de 2013, el precio era de aproximadamente $265; en mayo de 2015, era de alrededor de $461; y en mayo de 2016, el precio volvió a subir a alrededor de $609, ^{[ 28 ]} un aumento de alrededor del 500% con respecto al precio de 2009. ^{[ 78 ]} El costo del medicamento y el dispositivo para Mylan a partir de 2016 era de aproximadamente $35. ^{[ 31 ]} En el verano de 2016, mientras los padres se preparaban para enviar a sus hijos de regreso a la escuela y acudían a las farmacias para obtener nuevos EpiPens, la gente comenzó a expresar indignación por el costo del EpiPen y Mylan fue ampliamente y duramente criticada. ^{[ 79 ] [ 80 ]} En septiembre de 2016, el Fiscal General del Estado de Nueva York inició una investigación sobre el programa EpiPen4Schools de Mylan en Nueva York para determinar si los contratos del programa violaban la ley antimonopolio ^{[ 81 ]} y el Fiscal General del Estado de Virginia Occidental abrió una investigación sobre si Mylan había otorgado al estado el descuento correcto bajo el Programa de Reembolso de Medicamentos de Medicaid y citó a la compañía cuando se negó a proporcionar la documentación solicitada por el estado. ^{[ 82 ]} En octubre de 2016, Mylan anunció un acuerdo de $465 millones con el Departamento de Justicia de los Estados Unidos por los reembolsos pagados por Mylan a los estados bajo el Programa de Reembolso de Medicamentos de Medicaid . ^{[ 83 ]}

El 5 de septiembre de 2017, la FDA envió una carta de advertencia al fabricante, Meridian Medical Technologies. La agencia advirtió a Meridian Medical por no investigar los problemas con los dispositivos, retirar los lotes defectuosos y dar seguimiento a los problemas detectados. Según la FDA, el fabricante de los dispositivos EpiPen no abordó las fallas conocidas en sus autoinyectores, incluso cuando se recibieron cientos de quejas de clientes y se vincularon fallas con muertes. Durante una inspección, los empleados de Meridian dijeron a los inspectores que no tenían permitido desarmar e investigar las muestras de las quejas, ya que solo podían hacerlo si contaba con la aprobación de la gerencia. ^{[ 84 ] [ 85 ]}

El 16 de agosto de 2018, la FDA aprobó el primer EpiPen genérico de Teva Pharmaceuticals. ^{[ 86 ] [ 87 ]}

En un esfuerzo por abordar la escasez de suministro de EpiPens, ^{[ 88 ]} el 21 de agosto de 2018 la FDA aprobó extender las fechas de vencimiento de algunos productos por cuatro meses. ^{[ 89 ]}

La división Sandoz de Novartis anunció el 9 de julio de 2019 la disponibilidad de Symjepi, una inyección manual de epinefrina como alternativa a los autoinyectores, en versiones de 0,3  mg y 0,15 mg. ^{[ 90 ]} 

En 2015, los siguientes autoinyectores de epinefrina estaban disponibles en varias partes de Europa: Adrenalina WZF, Adrenalina (epinefrina) solución inyectable BP 1 en 1000 autoinyector, Altellus, Anapen, Emerade, EpiPen, Fastjekt, FastPen y Jext. ^{[ 91 ]} En 2018, tres productos de marca estaban disponibles en los Estados Unidos: Adrenaclick, Auvi-Q y EpiPen. ^{[ 6 ]}

A partir de 2024EpiPen es el único autoinyector de epinefrina disponible en Canadá. ^{[ 92 ]} Un autoinyector genérico ha sido aprobado por Health Canada , pero no se comercializa. ^{[ 93 ]} De 2015 a 2020, un período anterior en el que EpiPen era el único autoinyector comercializado en Canadá, los problemas de producción provocaron escasez de suministro. ^{[ 94 ] [ 95 ] [ 96 ]} Durante una escasez de EpiPens en 2018, Health Canada permitió temporalmente la importación de autoinyectores Auvi-Q de los Estados Unidos. ^{[ 97 ]}

En 2005, los autoinyectores de epinefrina no estaban disponibles en la mayor parte del mundo en desarrollo. ^{[ 6 ]}