Modelado matemático de enfermedades infecciosas

Los modelos matemáticos pueden proyectar la progresión de las enfermedades infecciosas para mostrar el probable resultado de una epidemia (incluso en plantas ) y ayudar a fundamentar las intervenciones de salud pública y fitosanitaria. Estos modelos utilizan supuestos básicos o estadísticas recopiladas, junto con fórmulas matemáticas, para determinar los parámetros de diversas enfermedades infecciosas y calcular los efectos de diferentes intervenciones, como los programas de vacunación masiva . El modelado puede ayudar a decidir qué intervenciones evitar y cuáles probar, o predecir patrones de crecimiento futuros, entre otras funciones.

La modelización de enfermedades infecciosas es una herramienta que se ha utilizado para estudiar los mecanismos por los que se propagan las enfermedades, para predecir el curso futuro de un brote y para evaluar estrategias para controlar una epidemia. ^{[ 1 ]}

El primer científico que intentó cuantificar sistemáticamente las causas de muerte fue John Graunt en su libro *Natural and Political Observations made upon the Bills of Mortality* , publicado en 1662. Los registros que estudió eran listados de cifras y causas de muerte que se publicaban semanalmente. El análisis de Graunt sobre las causas de muerte se considera el inicio de la "teoría de los riesgos competitivos", que, según Daley y Gani ^{[ 1 ],} es "una teoría que ahora está bien establecida entre los epidemiólogos modernos".

El primer modelo matemático para la propagación de enfermedades fue realizado en 1760 por Daniel Bernoulli . Médico de formación, Bernoulli creó un modelo matemático para defender la práctica de la inoculación contra la viruela . ^{[ 2 ]} Los cálculos de este modelo mostraron que la inoculación universal contra la viruela aumentaría la esperanza de vida de 26 años y 7 meses a 29 años y 9 meses. ^{[ 3 ]} El trabajo de Daniel Bernoulli precedió a la comprensión moderna de la teoría de los gérmenes . ^{[ 4 ]}

A principios del siglo XX, William Hamer ^{[ 5 ]} y Ronald Ross ^{[ 6 ]} aplicaron la ley de acción de masas para explicar el comportamiento epidémico.

En la década de 1920 surgieron los modelos compartimentales. El modelo epidémico de Kermack-McKendrick (1927) y el modelo epidémico de Reed-Frost (1928) describen la relación entre individuos susceptibles , infectados e inmunes en una población. El modelo epidémico de Kermack-McKendrick logró predecir con éxito el comportamiento de brotes muy similares a los observados en muchas epidemias registradas. ^{[ 7 ]}

Recientemente, se han utilizado modelos basados ​​en agentes (MBA) en sustitución de modelos compartimentales más simples . ^{[ 8 ]} Por ejemplo, los MBA epidemiológicos se han utilizado para fundamentar intervenciones de salud pública (no farmacológicas) contra la propagación del SARS-CoV-2 . ^{[ 9 ]} Los MBA epidemiológicos, a pesar de su complejidad y de requerir una gran capacidad computacional, han sido criticados por simplificar y por basarse en supuestos poco realistas. ^{[ 10 ] [ 11 ]} Aun así, pueden ser útiles para fundamentar decisiones sobre medidas de mitigación y supresión cuando los MBA están calibrados con precisión. ^{[ 12 ]}

Los modelos son tan buenos como las suposiciones en las que se basan. Si un modelo hace predicciones que no coinciden con los resultados observados y las matemáticas son correctas, las suposiciones iniciales deben cambiarse para que el modelo sea útil. ^{[ 13 ]}

• Distribución de edad rectangular y estacionaria , es decir, todos los individuos de la población viven hasta la edad L y luego fallecen, y para cada edad (hasta L ) existe el mismo número de personas en la población. Esto suele estar bien justificado en países desarrollados donde la mortalidad infantil es baja y gran parte de la población alcanza la esperanza de vida.
• La mezcla homogénea de la población, es decir, que los individuos de la población en estudio se relacionan y contactan al azar y no se agrupan mayoritariamente en un subgrupo más pequeño, rara vez se justifica debido a la amplia estructura social . Por ejemplo, la mayoría de los londinenses solo interactúan con otros londinenses. Además, dentro de Londres existen subgrupos más pequeños, como la comunidad turca o los adolescentes (por mencionar solo dos ejemplos), que interactúan más entre sí que con personas ajenas a su grupo. Sin embargo, la mezcla homogénea es una suposición habitual para simplificar los cálculos matemáticos.

Una explicación común para el crecimiento de las epidemias sostiene que 1 persona infecta a 2, esas 2 infectan a 4, y así sucesivamente, duplicándose el número de infectados en cada generación. Es análogo a un juego de la mancha donde 1 persona toca a 2, esas 2 tocan a otras 4 que nunca han sido tocadas, y así sucesivamente. A medida que avanza el juego, se vuelve cada vez más frenético, ya que los tocados corren más allá de los que ya han sido tocados para dar caza a los que nunca han sido tocados. Por lo tanto, este modelo de epidemia conduce a una curva que crece exponencialmente hasta que se desploma a cero cuando toda la población se ha infectado; es decir, no hay inmunidad colectiva ni pico ni descenso gradual como se observa en la realidad. ^{[ 19 ]}

Las epidemias pueden modelarse como enfermedades que se propagan a través de redes de contacto entre personas. Dicha red puede representarse matemáticamente con un grafo y se denomina red de contacto. ^{[ 20 ]} Cada nodo en una red de contacto representa a un individuo y cada enlace (arista) entre un par de nodos representa el contacto entre ellos. Los enlaces en las redes de contacto pueden utilizarse para transmitir la enfermedad entre los individuos, y cada enfermedad tiene su propia dinámica sobre su red de contacto. La combinación de la dinámica de la enfermedad bajo la influencia de las intervenciones, si las hubiera, en una red de contacto puede modelarse con otra red, conocida como red de transmisión. En una red de transmisión, todos los enlaces son responsables de la transmisión de la enfermedad. Si dicha red es una red localmente arbórea, es decir, cualquier vecindario local en dicha red toma la forma de un árbol , entonces la reproducción básica puede escribirse en términos del grado de exceso promedio de la red de transmisión de tal manera que:

$${\displaystyle R_{0}={\frac {\langle k^{2}\rangle }{\langle k\rangle }}-1,}$$

dónde${\displaystyle {\langle k\rangle }}$es el grado medio (grado promedio) de la red y${\displaystyle {\langle k^{2}\rangle }}$es el segundo momento de la distribución de grados de la red de transmisión . Sin embargo, no siempre es sencillo encontrar la red de transmisión a partir de la red de contactos y la dinámica de la enfermedad. ^{[ 21 ]} Por ejemplo, si una red de contactos se puede aproximar con un grafo de Erdős-Rényi con una distribución de grados de Poisson , y los parámetros de propagación de la enfermedad son como se definen en el ejemplo anterior, de modo que${\displaystyle \beta }$es la tasa de transmisión por persona y la enfermedad tiene un período infeccioso medio de${\displaystyle {\dfrac {1}{\gamma }}}$, entonces el número básico de reproducción es${\displaystyle R_{0}={\dfrac {\beta }{\gamma }}{\langle k\rangle }}$^{[ 22 ] [ 23 ]} desde ${\displaystyle {\langle k^{2}\rangle }-{\langle k\rangle }^{2}={\langle k\rangle }}$para una distribución de Poisson.

El número reproductivo básico (denotado por R₀ ) es una medida de la transmisibilidad _de una enfermedad. Representa el número promedio de personas que una sola persona infectada contagiará durante el curso de su infección. Esta cantidad determina si la infección aumentará de forma subexponencial , desaparecerá o se mantendrá constante: si R₀ > 1, cada persona infectará en promedio a más de una persona _, por lo que la enfermedad se propagará; si R₀ < 1, cada persona infectará en promedio a menos de una persona _, por lo que la enfermedad desaparecerá; y si R₀ = 1, cada persona infectará en promedio exactamente a otra persona, por lo que la enfermedad se volverá endémica: se extenderá por toda la población, pero no aumentará ni disminuirá _. ^{[ 24 ]}

Se dice que una enfermedad infecciosa es endémica cuando puede mantenerse en una población sin necesidad de insumos externos. Esto significa que, en promedio, cada persona infectada contagia exactamente a otra persona (si hay más, el número de personas infectadas crecerá de forma subexponencial y se producirá una epidemia ; si hay menos, la enfermedad desaparecerá). En términos matemáticos, es decir:

${\displaystyle \ R_{0}S\ =1.}$

El número reproductivo básico ( R₀ ₎ de la enfermedad, suponiendo que todos son susceptibles, multiplicado por la proporción de la población que es realmente susceptible ( S ) debe ser igual a uno (ya que quienes no son susceptibles no se incluyen en nuestros cálculos, puesto que no pueden contraer la enfermedad). Nótese que esta relación implica que, para que una enfermedad se encuentre en estado endémico estable , cuanto mayor sea el número reproductivo básico, menor deberá ser la proporción de la población susceptible, y viceversa. Esta expresión tiene limitaciones con respecto a la proporción de susceptibilidad; por ejemplo, si _R₀ es igual a 0,5, S debe ser igual a 2, pero esta proporción excede el tamaño de la población.

Supongamos una distribución de edad rectangular estacionaria y que las edades de infección tengan la misma distribución para cada año de nacimiento. Sea A la edad promedio de infección , por ejemplo, cuando los individuos menores de A son susceptibles y los mayores de A son inmunes (o infecciosos). Entonces, mediante un argumento sencillo, se puede demostrar que la proporción de la población susceptible viene dada por:

${\displaystyle S={\frac {A}{L}}.}$

Reiteramos que L es la edad a la que, en este modelo, se supone que muere cada individuo. Pero la definición matemática del estado estacionario endémico se puede reorganizar para obtener:

${\displaystyle S={\frac {1}{R_{0}}}.}$

Por lo tanto, debido a la propiedad transitiva :

${\displaystyle {\frac {1}{R_{0}}}={\frac {A}{L}}\Rightarrow R_{0}={\frac {L}{A}}.}$

Esto proporciona una forma sencilla de estimar el parámetro R ₀ utilizando datos fácilmente disponibles.

Para una población con una distribución de edad exponencial ,

${\displaystyle R_{0}=1+{\frac {L}{A}}.}$

Esto permite determinar el número reproductivo básico de una enfermedad dados A y L en cualquiera de los dos tipos de distribución de población.

Los modelos compartimentales se formulan como cadenas de Markov . ^{[ 25 ]} Un modelo compartimental clásico en epidemiología es el modelo SIR, que puede utilizarse como un modelo simple para modelar epidemias. También se emplean otros tipos de modelos compartimentales.

El modelo SIR

En 1927, WO Kermack y AG McKendrick crearon un modelo en el que consideraron una población fija con solo tres compartimentos: susceptibles,${\displaystyle S(t)}$; infectado,${\displaystyle I(t)}$; y se recuperó,${\displaystyle R(t)}$. Los compartimentos utilizados para este modelo constan de tres clases: ^{[ 26 ]}

• ${\displaystyle S(t)}$o aquellos susceptibles a la enfermedad de la población.
• ${\displaystyle I(t)}$Se refiere a los individuos de la población que han sido infectados con la enfermedad y son capaces de transmitirla a aquellos que pertenecen a la categoría de susceptibles.
• ${\displaystyle R(t)}$Este es el compartimento utilizado para los individuos de la población que se han infectado y posteriormente se han recuperado de la enfermedad, ya sea por vacunación o por fallecimiento. Quienes se encuentran en esta categoría no pueden volver a infectarse ni transmitir la infección a otras personas.

Los modelos matemáticos deben integrar el creciente volumen de datos que se generan sobre las interacciones huésped - patógeno . Muchos estudios teóricos sobre la dinámica poblacional , la estructura y la evolución de las enfermedades infecciosas de plantas y animales, incluidos los humanos, se ocupan de este problema. ^{[ 27 ]}

Los temas de investigación incluyen:

• cambio antigénico
• redes epidemiológicas
• evolución y propagación de la resistencia
• inmunoepidemiología​
• dinámica intrahuésped
• Pandemia
• genética de poblaciones de patógenos
• persistencia de patógenos dentro de los huéspedes
• filodinámica
• Función e identificación de los reservorios de infección
• papel de los factores genéticos del huésped
• epidemiología espacial
• Herramientas e innovaciones estadísticas y matemáticas
• Estructura e interacciones de las cepas (biología)
• transmisión , propagación y control de la infección
• virulencia

Si la proporción de la población inmune supera el nivel de inmunidad colectiva para la enfermedad, esta ya no puede persistir en la población y su transmisión desaparece. ^{[ 28 ]} Por lo tanto, una enfermedad puede eliminarse de una población si suficientes individuos son inmunes debido a la vacunación o a la recuperación de una exposición previa a la enfermedad. Por ejemplo, la erradicación de la viruela , con el último caso salvaje en 1977, y la certificación de la erradicación de la transmisión autóctona de 2 de los 3 tipos de poliovirus salvaje (tipo 2 en 2015, después del último caso notificado en 1999, y tipo 3 en 2019, después del último caso notificado en 2012). ^{[ 29 ]}

El nivel de inmunidad colectiva se denotará con q . Recordemos que, para un estado estable:

${\displaystyle R_{0}\cdot S=1.}$

Sucesivamente,

${\displaystyle R_{0}={\frac {N}{S}}={\frac {\mu N\operatorname {E} (T_{L})}{\mu N\operatorname {E} [\min(T_{L},T_{S})]}}={\frac {\operatorname {E} (T_{L})}{\operatorname {E} [\min(T_{L},T_{S})]}},}$

que es aproximadamente:

${\displaystyle {\frac {\operatorname {\operatorname {E} } (T_{L})}{\operatorname {\operatorname {E} } (T_{S})}}=1+{\frac {\lambda }{\mu }}={\frac {\beta N}{v}}.}$

S será (1  − q ), ya que q es la proporción de la población que es inmune y q + S debe ser igual a uno (ya que en este modelo simplificado, todos son susceptibles o inmunes). Entonces:   

${\displaystyle {\begin{aligned}&R_{0}\cdot (1-q)=1,\\[6pt]&1-q={\frac {1}{R_{0}}},\\[6pt]&q=1-{\frac {1}{R_{0}}}.\end{aligned}}}$

Recuerde que este es el umbral. La desaparición de la transmisión solo ocurrirá si la proporción de individuos inmunes supera este nivel debido a un programa de vacunación masiva.

Acabamos de calcular el umbral crítico de inmunización (denominado q _c ). Es la proporción mínima de la población que debe estar inmunizada al nacer (o poco antes del nacimiento) para que la infección desaparezca de la población.

${\displaystyle q_{c}=1-{\frac {1}{R_{0}}}.}$

Porque la fracción del tamaño final de la población p que nunca se infecta se puede definir como:

${\displaystyle \lim _{t\to \infty }S(t)=e^{-\int _{0}^{\infty }\lambda (t)\,dt}=1-p.}$

Por eso,

${\displaystyle p=1-e^{-\int _{0}^{\infty }\beta I(t)\,dt}=1-e^{-R_{0}p}.}$

Resolver para${\displaystyle R_{0}}$, obtenemos:

${\displaystyle R_{0}={\frac {-\ln(1-p)}{p}}.}$

Los modelos tienen la ventaja de examinar múltiples resultados simultáneamente, en lugar de hacer una sola predicción. Los modelos han demostrado amplios grados de fiabilidad en pandemias pasadas, como el SARS , el SARS-CoV-2 , ^{[ 30 ]} la gripe porcina , el MERS y el Ébola . ^{[ 31 ]}

• Barabási AL (2016). Ciencia de redes . Prensa de la Universidad de Cambridge. ISBN 978-1-107-07626-6.
• Brauer F, Castillo-Chavez C (2012). Modelos matemáticos en biología de poblaciones y epidemiología . Textos en matemáticas aplicadas. Vol.  40. doi : 10.1007/978-1-4614-1686-9 . ISBN 978-1-4614-1685-2.
• Daley DJ, Gani JM (1999). Modelización de epidemias: una introducción . Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-01467-0.
• Hamer WH (1929). Epidemiología, antigua y nueva . Macmillan. hdl : 2027/mdp.39015006657475 . OCLC 609575950 . 
• Ross R (1910). La prevención de la malaria . Dutton. hdl : 2027/uc2.ark:/13960/t02z1ds0q . OCLC 610268760 . 

Software

• Model-Builder : Software interactivo (con interfaz gráfica de usuario) para construir, simular y analizar modelos de ecuaciones diferenciales ordinarias.
• Simulador GLEaMviz : Permite simular la propagación mundial de enfermedades infecciosas emergentes.
• STEM : Marco de código abierto para el modelado epidemiológico disponible a través de la Fundación Eclipse.
• Paquete de R Surveillance : Modelado y monitoreo temporal y espacio-temporal de fenómenos epidémicos.