Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Epigenética del autismo

La epigenética del autismo estudia los cambios hereditarios en la expresión génica que no alteran el código genético, pero que pueden contribuir al desarrollo y la variabilidad ...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La epigenética del autismo estudia los cambios hereditarios en la expresión génica que no alteran el código genético, pero que pueden contribuir al desarrollo y la variabilidad del trastorno del espectro autista (TEA). El autismo suele tener una fuerte correlación con la genética, junto con otros factores. La epigenética se refiere generalmente a las formas en que la estructura de la cromatina se altera para afectar la expresión génica, lo que incluye mecanismos como la regulación de la citosina y las modificaciones postraduccionales de las histonas . La conexión entre la epigenética y el autismo no se conoce completamente. De los 215 genes que contribuyen, en cierta medida, al autismo, se ha descubierto que 42 están involucrados en la modificación epigenética de la expresión génica. [ 1 ]

El diagnóstico se basa en la observación del comportamiento y el desarrollo. Muchos, especialmente las niñas y aquellos con menos dificultades sociales, pueden haber sido diagnosticados erróneamente con otras afecciones. Los varones son diagnosticados con autismo de cuatro a cinco veces más a menudo que las mujeres. [ 2 ] [ 3 ] Las razones de esto siguen siendo predominantemente inciertas, pero las hipótesis actuales incluyen un nivel más alto de testosterona en el útero, diferentes presentaciones de características en las mujeres (que llevan a un diagnóstico erróneo o infradiagnóstico) en comparación con los varones, y el sesgo de género. [ 4 ] La evaluación clínica de los niños puede involucrar a una variedad de personas, incluyendo al/los cuidador/es, el niño y un equipo central de profesionales ( pediatras , psiquiatras infantiles , terapeutas del habla y del lenguaje y psicólogos clínicos / educativos ). [ 5 ] [ 6 ] Para el diagnóstico de adultos, los clínicos identifican el historial del neurodesarrollo, los comportamientos, las dificultades en la comunicación, los intereses limitados y los problemas en la educación, el empleo y las relaciones sociales. Los comportamientos desafiantes pueden evaluarse con análisis funcional para identificar los desencadenantes que los causan. [ 7 ] La disparidad de sexo y género en los diagnósticos de autismo requiere más investigación en términos de agregar especificadores de diagnóstico, así como ejemplos orientados a mujeres, que pueden estar enmascarados por comportamientos de camuflaje. El camuflaje se define como un mecanismo de afrontamiento utilizado en situaciones sociales, que consiste en que las personas fingen ser otras personas sin ninguna dificultad de comunicación. [ 8 ] Debido al camuflaje y otros factores sociales, las mujeres autistas tienen más probabilidades de ser diagnosticadas tardíamente o con un problema de salud mental diferente. En general, es fundamental que las personas comprendan que el fenotipo del autismo femenino es menos notorio, especialmente cuando se presentan como "de mayor funcionamiento" que otras personas autistas. Por último, debido al desequilibrio de sexos que participan en los estudios sobre autismo, la literatura está potencialmente sesgada hacia las formas en que se presenta en individuos masculinos. [ 9 ]

El autismo se considera una condición de por vida y no tiene "cura". Muchos profesionales, defensores y personas de la comunidad autista coinciden en que una cura no es la respuesta y que los esfuerzos deben centrarse en métodos para ayudar a las personas autistas a tener vidas más felices, saludables y, si es posible, independientes. [ 10 ] Los esfuerzos de apoyo incluyen la enseñanza de habilidades sociales y conductuales, el seguimiento, la consideración de condiciones coexistentes y la orientación para los cuidadores, la familia, los educadores y los empleadores. No existe un medicamento específico para el autismo; sin embargo, se pueden recetar medicamentos para otras afecciones de salud mental coexistentes, como la ansiedad. Un estudio de 2019 encontró que el manejo de conductas desafiantes era generalmente de baja calidad, con poco apoyo para el uso a largo plazo de medicamentos psicotrópicos y preocupaciones sobre su prescripción inapropiada. [ 11 ] [ 12 ] La investigación genética ha mejorado la comprensión de las vías moleculares relacionadas con el autismo . La investigación en animales ha señalado la reversibilidad de los fenotipos , pero los estudios se encuentran en una etapa temprana. [ 13 ]

Superposición genética y epigenética

La etiología de los trastornos del espectro autista (TEA) es compleja e implica la interacción de mutaciones genéticas heredadas y cambios epigenéticos adquiridos recientemente. Si bien los trastornos epigenéticos pueden no estar presentes per se, actúan como un “segundo golpe” que altera la expresión de las predisposiciones genéticas. Los factores ambientales pueden causar cambios epigenéticos que interactúan con variantes comunes y raras del número de copias (CNV) y variantes de un solo nucleótido (SNV) en genes importantes para el desarrollo cerebral y la formación de sinapsis, lo que puede afectar el grado de anomalías neurológicas y anatómicas presentes en los TEA. [ 1 ]

Hiperexcitabilidad cortical y autismo

Una de las principales teorías sobre un posible proceso patogénico en el autismo es la hiperexcitabilidad cortical . Mantener niveles adecuados de excitabilidad cortical es esencial para muchas funciones cognitivas importantes, como el procesamiento de información sensorial, [ 14 ] la comunicación entre diferentes regiones del cerebro y la plasticidad neuronal . [ 15 ] La hiperexcitabilidad puede interrumpir estas funciones y, por lo tanto, alterar el dinamismo cognitivo de maneras importantes. [ 14 ] [ 15 ] Por ejemplo, la hiperexcitabilidad cortical puede afectar cómo se percibe la duración de los estímulos sensoriales. [ 15 ] Un rasgo común del autismo es la reducción del funcionamiento somatosensorial, que se ha relacionado con alteraciones en la hiperexcitabilidad cortical en individuos autistas. [ 16 ] La hiperexcitabilidad cortical también puede alterar cómo se perciben los estímulos "viejos" y "nuevos" al cambiar los procesos de habituación y adaptación en el cerebro. [ 17 ] Los procesos de habituación alterados se han relacionado con rasgos característicos del autismo, como la hiporrespuesta a algunos estímulos y la hiperrespuesta a otros. [ 18 ]

Hay muchos factores genéticos y epigenéticos que pueden contribuir a una mayor excitabilidad, pero uno de los mecanismos implicados en el autismo son las alteraciones en los sistemas GABAérgicos en la corteza. [ 15 ] [ 2 ] El GABA es el principal neurotransmisor implicado en la inhibición en la corteza de los cerebros de los mamíferos; [ 19 ] los cambios en este sistema inhibitorio cortical pueden resultar en una mayor excitabilidad. [ 15 ] [ 2 ] Las alteraciones en este sistema se han asociado no solo con el autismo sino también con varias otras afecciones psiquiátricas, como el trastorno depresivo mayor (TDM) y la esquizofrenia . [ 17 ]

Las alteraciones en el sistema GABAérgico pueden ocurrir a través de varios mecanismos epigenéticos, incluyendo la modificación de las regiones 15q11 a q13 del cromosoma , que causan niveles reducidos de señalización de GABA. [ 15 ] [ 17 ] [ 20 ] La excitabilidad cortical también puede aumentar por modificaciones en el sistema glutamatérgico . [ 2 ] [ 15 ]

Cromosoma 15q11-13 y señalización GABA

El cromosoma 15q11-13 contiene genes que codifican subunidades de receptores GABA , y tanto la deleción como la duplicación de esta región pueden conducir a hiperexcitabilidad cortical. [ 2 ] Las duplicaciones de 15q11-13 están asociadas con aproximadamente el 5% de las personas autistas [ 21 ] y aproximadamente el 1% de las personas diagnosticadas con autismo clásico. [ 22 ] 15q11-13 en humanos contiene un grupo de genes genéticamente impresos relacionados con el neurodesarrollo . [ 20 ] [ 23 ] Al igual que otros genes genéticamente impresos, el progenitor de origen determina los fenotipos asociados con las duplicaciones de 15q11-13. [ 23 ] Los "efectos del progenitor de origen" hacen que la expresión génica ocurra solo a partir de una de las dos copias de alelos que los individuos reciben de sus progenitores. (Por ejemplo, MKRN3 muestra un efecto de origen parental y está improntado paterno. Esto significa que solo se expresará el alelo MKRN3 recibido del lado paterno). Las duplicaciones en la copia materna dan lugar a una condición distinta que a menudo incluye autismo. [ 24 ]

Los genes que son deficientes en alelos paternos o maternos 15q11-13 dan como resultado los síndromes de Prader-Willi o Angelman , respectivamente, ambos vinculados a una alta incidencia de autismo. [ 2 ] [ 24 ] Se predice que la sobreexpresión de genes con impronta materna causa autismo, lo que centra la atención en los genes expresados ​​maternamente en 15q11-13, aunque todavía es posible que las alteraciones en la expresión de genes tanto con impronta como bialélicamente expresados ​​contribuyan a estas condiciones. [ 24 ] La región comúnmente duplicada del cromosoma 15 también incluye genes con impronta paterna que pueden considerarse candidatos para el autismo.

Genes del receptor GABA A en 15q11-13

Los miembros de la familia de receptores GABA, especialmente GABRB3, son genes candidatos atractivos para el autismo debido a su función en el sistema nervioso. Los ratones con deficiencia de GABRB3 presentan comportamientos compatibles con el autismo [ 25 ] y múltiples estudios genéticos han encontrado evidencia significativa de asociación [ 26 ] . Además, se ha informado de una disminución significativa en la abundancia de GABRB3 en los cerebros de personas con autismo y personas con síndrome de Rett [ 27 ] . Otros receptores GABA ubicados en diferentes cromosomas también se han asociado con el autismo (por ejemplo, GABRA4 y GABRB1 en el cromosoma 4p) [ 28 ] .

Regulación epigenética de la expresión génica en 15q11-13

La regulación de la expresión génica en 15q11-13 es bastante compleja e involucra una variedad de mecanismos como la metilación del ADN , el ARN no codificante y el ARN antisentido . [ 29 ]

Los genes improntados de 15q11-13 están bajo el control de una secuencia reguladora común, la región de control de la impronta (ICR). La ICR es una isla CpG diferencialmente metilada en el extremo 5' de SNRPN . Está fuertemente metilada en el alelo materno silente y no metilada en el alelo paterno activo. [ 30 ]

Se ha demostrado que MeCP2 , un gen candidato para el síndrome de Rett , afecta la regulación de la expresión en 15q11-13. Se observa una expresión alterada (disminuida) de UBE3A y GABRB3 en ratones deficientes en MeCP2 y en personas con autismo. Este efecto parece ocurrir sin que MeCP2 se una directamente a los promotores de UBE3A y GABRB3. (Mecanismo desconocido) [ 27 ] Sin embargo, la inmunoprecipitación de cromatina y la secuenciación con bisulfito han demostrado que MeCP2 se une a sitios CpG metilados dentro de GABRB3 y el promotor de SNRPN/SNURF. [ 22 ]

Además, se ha demostrado que el emparejamiento homólogo 15q11-13 en neuronas, que se ve alterado en personas con síndrome de Rett y autismo, depende de MeCP2. [ 31 ] En conjunto, estos datos sugieren un papel para MeCP2 en la regulación de genes improntados y bialélicos en 15q11-13. Sin embargo, evidentemente, no desempeña un papel en el mantenimiento de la impronta. [ 22 ]

Enzimas de la vía del folato-metionina

Una teoría actual sobre la fisiopatología del autismo es que surge de un déficit en la vía del folato-metionina. [ 32 ] El folato dona grupos metilo para convertir la homocisteína en metionina, que es el precursor de la S-adenosilmetionina. La S-adenosilmetionina es el donante de grupos metilo responsable de la metilación del ADN y las histonas. [ 33 ] Los cambios epigenéticos pueden resultar en una expresión génica alterada de las enzimas de la vía, lo que resulta en un cambio en los niveles de folato que puede contribuir al autismo. Estos cambios en la regulación epigenética interactúan con la activación del sistema inmunitario de la mujer embarazada y pueden resultar en un fenotipo autista en el cerebro del feto. [ 34 ] Además, los niveles bajos de folato en la mujer embarazada se correlacionan con la hipometilación del ADN en el feto.

El gen MTHFR codifica la enzima metilentetrahidrofolato reductasa , necesaria para la síntesis de 5-metil-tetrahidrofolato, una forma biológicamente activa de folato [ 32 ] [ 33 ]. Un factor importante identificado para el autismo es el polimorfismo en MTHFR. Un metaanálisis demostró que el polimorfismo del genotipo MTHFR C677T se correlaciona con un diagnóstico de autismo en niños de países sin fortificación de alimentos . [ 35 ]

Si bien el gen MTHFR se ha propuesto como factor genético para el autismo, la evidencia clínica sobre los polimorfismos del gen MTHFR en el contexto diagnóstico es limitada. [ 36 ] Estas complicaciones podrían deberse a otros modificadores de la vía metabólica del folato o a otros genes implicados en ella. Además, los niveles de homocisteína (HCy) parecen aumentar la utilidad de la vía metabólica del folato como predictor del diagnóstico de autismo. [ 37 ]

Inductores farmacológicos y células gliales

Algunos de los fármacos que se sabe que aumentan el riesgo de TEA en el feto cuando los toman las mujeres embarazadas incluyen el ácido valproico (valproato), que se ha asociado fuertemente con el TEA fetal. Se sabe que el valproato actúa como un inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC), lo que provoca cambios epigenéticos significativos en el feto. Si bien tradicionalmente se ha sabido que los cambios epigenéticos inducidos por el valproato en el feto influyen en las neuronas, estos cambios afectan de manera singular y grave a las células gliales, como los astrocitos, las células microgliales y los oligodendrocitos. La disfunción de las células gliales tras los cambios epigenéticos conduce a la neuroinflamación, que a su vez interfiere con el desarrollo fetal normal y causa TEA.

Genes candidatos para el autismo en fetos de ratón tras la exposición prenatal al valproato: NRXN1, NRXN2, NRXN3, NLGN1, NLGN2 y NLGN3. En la corteza somatosensorial, CA1, giro dentado e hipocampo de fetos de ratón tras la exposición prenatal al valproato, se observa una disminución significativa de la expresión de NLGN3. Si bien este estudio sobre la disminución de la expresión de NLGN3 tras la exposición prenatal al valproato en fetos de ratón ha aportado evidencia sobre el posible mecanismo del TEA en fetos de ratón tras la exposición prenatal al valproato, se requiere un estudio más profundo sobre este tema.

Romidepsin y MS-275, ambos inhibidores de HDAC, mejoran la preferencia social, que es la preferencia de estímulos sociales sobre estímulos no sociales, y los tiempos de interacción de ratones deficientes en SHANK 3.  La tricostatina A (TSA) es otro ejemplo de un inhibidor de HDAC. Produce un aumento de la acetilación de histonas en los receptores de oxitocina y vasopresina del núcleo accumbens (NA) en topillos hembra, aumentando el vínculo de pareja. En un pequeño ensayo clínico, el betahidroxibutirato, un producto de la dieta cetogénica e inhibidor de las HDAC de clase 1, ha mostrado resultados prometedores en la mejora del comportamiento y las habilidades sociales en niños autistas. [ 38 ] 'La inhibición de HDAC se correlaciona con la sobreexpresión de otros genes. [ 39 ] El tratamiento de ratones con valproato también aumenta la acetilación de la histona H3 hipocampal. [ 40 ]

Los genes candidatos actuales relacionados con el autismo en ratones expuestos a valproato en el útero son NRXN1, NRXN2, NRXN3, NLGN1, NLGN2 y NLGN3. En la corteza somatosensorial, CA1, giro dentado e hipocampo, NLGN3 se encuentra significativamente regulado a la baja en ratones tratados con valproato. [ 41 ] Si bien esta evidencia de la regulación a la baja de NLGN3 debido al valproato sugiere un posible mecanismo relevante para el autismo, se necesita más investigación.

Genes relacionados con el autismo y otras afecciones.

Síndrome de Phelan-McDermid, esquizofrenia y autismo

Las proteínas SHANK son proteínas de andamiaje en las sinapsis glutamatérgicas, cruciales para el desarrollo sináptico. La alteración de los genes SHANK se asocia con trastornos y afecciones neurocognitivas. Estas alteraciones, ya sean por mutaciones o deleciones, se asocian con afecciones como el síndrome de Phelan-McDermid (SPM), la esquizofrenia y el autismo. SHANK 3 es el gen más estudiado de la familia de genes SHANK. Diversos estudios han demostrado que las alteraciones en SHANK 3 causan deterioros cognitivos más graves que las alteraciones en SHANK 1 o 2. Estos hallazgos sugieren que el gen SHANK afectado puede determinar la gravedad de los deterioros cognitivos. [ 42 ]

Un estudio realizado en dos líneas de ratones mutantes, una con una mutación en el exón 21 del gen SHANK3 asociada al autismo y otra con una mutación en el exón 21 asociada a la esquizofrenia, reveló diferencias en las alteraciones sinápticas y conductuales causadas por dichas alteraciones. La mutación asociada al autismo produce una pérdida completa de SHANK3 (similar a una deleción) y una alteración de la transmisión sináptica estriatal. La mutación asociada a la esquizofrenia produce una proteína SHANK3 truncada y graves alteraciones sinápticas en la corteza prefrontal. [ 42 ]

Otros estudios sugieren que los ratones con deficiencia de SHANK3 presentan fenotipos conductuales de autismo. Estos ratones muestran acicalamiento autolesivo, ansiedad y dificultades sociales. La restauración de SHANK3 en ratones adultos mejoró las dificultades sociales y los comportamientos de acicalamiento. Estos hallazgos indican el potencial efecto terapéutico de la restauración de SHANK3. La restauración de SHANK3 podría aliviar algunas características del autismo. Además, los moduladores y las proteínas asociadas con SHANK3 son posibles dianas terapéuticas para el autismo. Sin embargo, los efectos de la acción sobre los moduladores difieren según la alteración específica de SHANK3. Por ejemplo, algunos estudios han demostrado que el aumento de la actividad de mGluR5 mejoró el acicalamiento y las diferencias conductuales. Sin embargo, otros estudios han mostrado el efecto contrario. Esto demuestra que los efectos terapéuticos dependen de la mutación específica de SHANK3. [ 42 ]

Desencadenantes ambientales y posnatales

Se han identificado varios factores ambientales que pueden alterar el epigenoma y contribuir al desarrollo del TEA. Las investigaciones indican que factores prenatales, como la dieta materna y la activación inmunitaria materna (por ejemplo, como resultado del asma materna), pueden interactuar significativamente con los mecanismos epigenéticos fetales. [ 43 ] También existen evidencias en modelos animales que sugieren la posibilidad de una herencia epigenética transgeneracional, donde la exposición a factores estresantes ambientales en una generación puede afectar el neurodesarrollo de las generaciones posteriores. [ 43 ]

El estrés en la infancia y el eje HPA

Los factores ambientales posnatales, en particular el estrés en la primera infancia (ELS), también pueden quedar biológicamente arraigados a través de cambios epigenéticos. Factores estresantes como el abuso, la negligencia o la pobreza extrema pueden causar modificaciones epigenéticas que afectan el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA), el sistema central de respuesta al estrés del cuerpo. Se ha demostrado que el ELS induce cambios epigenéticos en varios genes candidatos bien conocidos relacionados con el autismo e involucrados en el eje HPA, incluidos NR3C1 , FKBP5 , MECP2 , GAD1 y BDNF . Estas modificaciones pueden impulsar el sistema de neurodesarrollo hacia un estado de excitación elevado, lo que ilustra una superposición mecanicista entre el trauma ambiental y los rasgos genéticos del TEA. [ 44 ]

Autismo y el cromosoma X

Existe un claro sesgo de género en la distribución del autismo. Hay aproximadamente cuatro veces más varones afectados en la población autista. Incluso al excluir a las personas con mutaciones en genes ligados al cromosoma X ( MECP2 y FMR1 ), el sesgo de género persiste. Sin embargo, al considerar únicamente a las personas con el deterioro cognitivo más grave, el sesgo de género no es tan extremo. Si bien la conclusión más obvia es que un gen ligado al cromosoma X de gran influencia contribuye al autismo, el mecanismo parece ser mucho más complejo y quizás de origen epigenético. [ 21 ]

Basándose en los resultados de un estudio sobre mujeres con síndrome de Turner , se propuso una hipótesis que involucra mecanismos epigenéticos para ayudar a describir el sesgo de género en el autismo. Las personas con síndrome de Turner tienen un solo cromosoma X, que puede ser de origen materno o paterno. Cuando se evaluó la cognición social de 80 mujeres con monosomía X, aquellas con un cromosoma X de origen paterno obtuvieron mejores resultados que las que tenían un cromosoma X de origen materno. Los hombres tienen un solo cromosoma X, heredado de su madre. Si un gen en el cromosoma X paterno confiere mejores habilidades sociales, los hombres presentan deficiencia de dicho gen. Esto podría explicar por qué los hombres tienen mayor probabilidad de ser diagnosticados con autismo. [ 45 ]

En el modelo propuesto, el gen candidato se silencia en la copia materna del cromosoma X. Por lo tanto, los varones no expresan este gen y son más susceptibles a dificultades posteriores en habilidades sociales y de comunicación. Las mujeres, por otro lado, son más resistentes al autismo. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] Recientemente se descubrió un grupo de genes improntados en el cromosoma X del ratón; el alelo paterno se expresaba mientras que la copia femenina estaba improntada y silenciada. [ 50 ] [ 51 ] Se están realizando estudios adicionales para descubrir si estos genes contribuyen directamente al comportamiento y si los genes homólogos en humanos están improntados. [ 21 ]

Se ha demostrado que las alteraciones epigenéticas de los estados de metilación de genes como MECP2 y EGR2 desempeñan un papel en el autismo. Se ha observado que las anomalías de MECP2 dan lugar a una amplia gama de variabilidad fenotípica y complejidades moleculares. [ 52 ] Estas variabilidades han impulsado la exploración de la convergencia clínica y molecular entre el síndrome de Rett y el autismo. [ 52 ]

Los trastornos del sueño y del lenguaje , las convulsiones y el desarrollo tardío son comunes tanto en el autismo como en el síndrome de Rett (RTT). Debido a estas similitudes fenotípicas, se ha investigado sobre las similitudes genéticas específicas entre estas dos afecciones del neurodesarrollo. MECP2 ha sido identificado como el gen predominante involucrado en RTT. También se ha demostrado que la regulación de la expresión del gen MECP2 ha sido implicada en el autismo. [ 53 ] Las muestras de cerebro del síndrome de Rett y las muestras de cerebro del autismo muestran inmadurez de las espinas dendríticas y reducción del tamaño del cuerpo celular debido a errores en la regulación acoplada entre MECP2 y EGR2. [ 54 ] Sin embargo, debido a la implicación multigénica en el autismo, el gen MECP2 solo ha sido identificado como un factor de vulnerabilidad en el autismo. [ 55 ] El modelo más actual que ilustra MECP2 se conoce como el modelo de activador transcripcional.

Otra posible convergencia molecular involucra al gen de respuesta de crecimiento temprano-2 (EGR2). [ 52 ] EGR2 es el único gen de la familia EGR que se restringe al sistema nervioso central y participa en el desarrollo cerebral y la plasticidad sináptica . [ 52 ] Se ha demostrado que la expresión de EGR2 disminuye en las cortezas de individuos con autismo y RTT. [ 56 ] También se ha demostrado que la expresión de MECP2 disminuye en individuos con RTT y autismo. Se ha demostrado que MECP2 y EGR2 se regulan mutuamente durante la maduración neuronal . [ 56 ] Se ha propuesto un papel para la desregulación de la vía EGR2/MECP2 dependiente de la actividad en RTT y autismo. [ 56 ] Se están examinando más vínculos moleculares; sin embargo, la exploración de MECP2 y EGR2 ha proporcionado un vínculo común entre RTT, autismo y similitudes en la expresión fenotípica.

Cronograma de desarrollo y potencial diagnóstico

Los análisis multinivel de la deriva epigenética, la aceleración del envejecimiento y las epivariaciones raras sugieren que la mayoría de las alteraciones epigenéticas significativas asociadas con el TEA ocurren durante el desarrollo fetal temprano, un período caracterizado por altas tasas de replicación neuronal. Investigaciones recientes han identificado una firma epigenética significativa para el TEA en muestras de sangre periférica. Si bien se requieren más estudios, estos hallazgos proporcionan evidencia concreta de que el análisis de marcadores epigenéticos en sangre periférica podría eventualmente servir como una herramienta de diagnóstico viable y no invasiva para la identificación temprana del trastorno. [ 57 ]

Posibles aplicaciones de la investigación epigenética al tratamiento del autismo.

Se han estudiado las vías del folato como posibles predictores del autismo. Algunos polimorfismos genéticos, como la folato hidrolasa 1 y la hidroximetiltransferasa 1, junto con la hiperhomocisteinemia, se utilizaron como factores que contribuyen al autismo para desarrollar una red neuronal artificial (RNA). Los estudios mostraron que este modelo tenía una precisión de alrededor del 63,8 % en la predicción de la probabilidad de autismo, lo que implica una asociación moderada entre los polimorfismos genéticos de la vía del folato y la probabilidad de autismo. [ 37 ] * 8*

El donante de metilo más importante para la metilación del ADN es el 5-metil-tetrahidrofolato. Por consiguiente, cualquier cambio en los niveles o el metabolismo del folato podría afectar significativamente la metilación del ADN y contribuir a la aparición del autismo. Esta idea es la que convierte a las vías del folato en un posible predictor del autismo, ya que los polimorfismos genéticos de estas vías podrían tener diferentes efectos sobre la metilación del ADN. En general, se ha asociado un menor nivel de folato en mujeres embarazadas con una mayor probabilidad de autismo. El efecto del aumento de los niveles de folato sobre las características del autismo aún se está investigando y no se ha confirmado. [ 58 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Wisniowiecka-Kowalnik, Barbara (2019). "Genética y epigenética de los trastornos del espectro autista: evidencia actual en el campo" . Journal of Applied Genetics . 60 (1): 37– 47. doi : 10.1007/s13353-018-00480-w . PMC 6373410. PMID 30627967 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 Comer, Ronald J (1999). Fundamentos de psicología anormal . Nueva York: Worth Publishers. ISBN 978-0-7167-3314-0OCLC 40716666​​ 
  3. ↑ "10 datos sobre el trastorno del espectro autista (TEA)" . www.acf.hhs.gov . 4 de noviembre de 2020. Archivado del original el 30 de julio de 2016. Consultado el 28 de marzo de 2022 .
  4. ↑ "Las niñas con trastorno del espectro autista están siendo ignoradas | Salud Mental Pediátrica Integrada de Duke" . ipmh.duke.edu . Consultado el 28 de marzo de 2022 .
  5. ↑ "Trastorno del espectro autista" . Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) . Consultado el 28 de marzo de 2022 .
  6. ↑ "Recomendaciones | Trastorno del espectro autista en menores de 19 años: reconocimiento, derivación y diagnóstico | Guía | NICE" . www.nice.org.uk. 28 de septiembre de 2011. Consultado el 28 de marzo de 2022 .
  7. ↑ Lord, Catherine; Elsabbagh, Mayada; Baird, Gillian; Veenstra-Vanderweele, Jeremy (11 de agosto de 2018). "Trastorno del espectro autista" . Lancet . 392 (10146): 508–520 . Bibcode : 2018Lanc..392..508L . doi : 10.1016/ S0140-6736 (18)31129-2 . ISSN 0140-6736 . PMC 7398158. PMID 30078460 .   
  8. ↑ de Giambattista, Concetta; Ventura, Patrizia; Trerotoli, Paolo; Margari, Francesco; Margari, Lucia (2021). "Diferencias de sexo en el trastorno del espectro autista: enfoque en niños y adolescentes de alto funcionamiento" . Frontiers in Psychiatry . 12 539835. doi : 10.3389/fpsyt.2021.539835 . ISSN 1664-0640 . PMC 8298903. PMID 34305658 .   
  9. ↑ Kirkovski, Melissa; Enticott, Peter G.; Fitzgerald, Paul B. (2013). "Una revisión del papel del género femenino en los trastornos del espectro autista". Journal of Autism and Developmental Disorders . 43 (11): 2584– 2603. doi : 10.1007/s10803-013-1811-1 . ISSN 1573-3432 . PMID 23525974 . S2CID 44765026 .   
  10. ↑ "Trastorno del espectro autista: diagnóstico y tratamiento - Mayo Clinic" . www.mayoclinic.org . Consultado el 28 de marzo de 2022 .
  11. ↑ Prescripción de fármacos psicotrópicos a personas con discapacidad intelectual y/o autismo por médicos generales en Inglaterra (PDF) . Public Health England. 2015. OCLC 995055327 . 
  12. ↑ LeClerc, Sheena; Easley, Deidra (junio de 2015). "Terapias farmacológicas para el trastorno del espectro autista: una revisión" . Farmacia y terapéutica . 40 (6): 389–397 . ISSN 1052-1372 . PMC 4450669. PMID 26045648 .   
  13. ↑ Sztainberg, Yehezkel; Zoghbi, Huda Y. (noviembre de 2016). "Lecciones aprendidas del estudio de los trastornos del espectro autista sindrómicos" . Nature Neuroscience . 19 (11): 1408– 1417. doi : 10.1038/nn.4420 . ISSN 1546-1726 . PMID 27786181. S2CID 3332899 .   
  14. 1 2 Fries, Pascal (2005). "Un mecanismo para la dinámica cognitiva: comunicación neuronal a través de la coherencia neuronal". Trends in Cognitive Sciences . 9 (10): 474– 480. doi : 10.1016/j.tics.2005.08.011 . ISSN 1364-6613 . PMID 16150631 . S2CID 6275292 .   
  15. 1 2 3 4 5 6 7 Takarae, Yukari; Sweeney, John (2017-10-13). "Hiperexcitabilidad neuronal en los trastornos del espectro autista" . Brain Sciences . 7 (10): 129. doi : 10.3390/brainsci7100129 . ISSN 2076-3425 . PMC 5664056. PMID 29027913 .   
  16. ↑ Puts, Nicolaas AJ; Wodka, Ericka L.; Harris, Ashley D.; Crocetti, Deana; Tommerdahl, Mark; Mostofsky, Stewart H.; Edden, Richard AE (2017). "GABA reducido y función somatosensorial alterada en niños con trastorno del espectro autista" . Autism Research . 10 (4): 608– 619. doi : 10.1002/aur.1691 . ISSN 1939-3806 . PMC 5344784. PMID 27611990 .   
  17. 1 2 3 Schür, Remmelt R.; Draisma, Luc WR; Wijnen, Jannie P.; Boks, Marco P.; Koevoets, Martijn GJC; Joels, Marian; Klomp, Dennis W.; Kahn, René S.; Vinkers, Christiaan H. (2016). "Niveles de GABA en el cerebro en trastornos psiquiátricos: una revisión sistemática de la literatura y un metanálisis de (1) estudios H-MRS" . Mapeo del cerebro humano . 37 (9): 3337– 3352. doi : 10.1002/hbm.23244 . ISSN 1097-0193 . PMC 6867515 . PMID 27145016 .   
  18. ↑ Guiraud, Jeanne A.; Kushnerenko, Elena; Tomalski, Przemyslaw; Davies, Kim; Ribeiro, Helena; Johnson, Mark H.; Equipo BASIS (16 de noviembre de 2011). "Habituación diferencial a sonidos repetidos en bebés con alto riesgo de autismo". NeuroReport . 22 ( 16): 845– 849. doi : 10.1097/WNR.0b013e32834c0bec . ISSN 1473-558X . PMID 21934535. S2CID 12868661 .   
  19. ^ Petroff, Ognen AC (2002). "GABA y glutamato en el cerebro humano". El neurocientífico . 8 (6): 562– 573. doi : 10.1177/1073858402238515 . ISSN 1073-8584 . PMID 12467378 . S2CID 84891972 .   
  20. 1 2 Grafodatskaya, Daria; Chung, Brian; Szatmari, Peter; Weksberg, Rosanna (2010). "Trastornos del espectro autista y epigenética". Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry . 49 (8): 794– 809. doi : 10.1016/j.jaac.2010.05.005 . ISSN 1527-5418 . PMID 20643313 .  
  21. 1 2 3 Schanen NC (2006). "Epigenética de los trastornos del espectro autista". Human Molecular Genetics . 15 : R138– R150. doi : 10.1093/hmg/ddl213 . PMID 16987877 . 
  22. 1 2 3 Samaco, RC; Hogart, A. y LaSalle, JM (2005). "Superposición epigenética en trastornos del neurodesarrollo del espectro autista: la deficiencia de MECP2 causa una expresión reducida de UBE3A y GABRB3" . Human Molecular Genetics . 14 (4): 483– 492. doi : 10.1093/hmg/ddi045 . PMC 1224722. PMID 15615769 .  
  23. 1 2 Cook, EH Jr.; Lindgren, V.; Leventhal, BL; Courchesne, R.; Lincoln, A.; Shulman, C.; Lord, C. y Courchesne, E. (1997). "Autismo o autismo atípico en la duplicación proximal 15q derivada materna pero no paterna" . American Journal of Human Genetics . 60 (4): 928– 934. PMC 1712464. PMID 9106540 .  
  24. 1 2 3 Hogart, A. (2009). "El cerebro del síndrome de duplicación del cromosoma 15q11-13 revela una alteración epigenética en la expresión génica no predicha por el número de copias" . Journal of Medical Genetics . 46 (2): 86– 93. doi : 10.1136/jmg.2008.061580 . PMC 2634820. PMID 18835857 .  
  25. ↑ Klose, RJ y Bird, AP (2006). "Metilación del ADN genómico: la marca y sus mediadores". Trends in Biochemical Sciences . 31 (2): 89– 97. doi : 10.1016/j.tibs.2005.12.008 . PMID 16403636 . 
  26. ↑ Kriaucionis, S. y Bird, A. (2003). "Metilación del ADN y síndrome de Rett" . Human Molecular Genetics . 12 (2): R221– R227. doi : 10.1093/hmg/ddg286 . PMID 12928486 . 
  27. 1 2 Pickles, A.; Bolton, P.; Macdonald, H.; Bailey, A.; Le Couteur, A.; Sim, CH y Rutter, M. (1995). "Análisis de clases latentes de riesgos de recurrencia para fenotipos complejos con selección y error de medición: un estudio de gemelos e historia familiar del autismo" . American Journal of Human Genetics . 57 (3): 717– 726. PMC 1801262. PMID 7668301 .  
  28. ↑ Ma, DQ; Whitehead, PL; Menold, MM; Martin, ER; Ashley-Koch, AE; Mei, H.; Ritchie, MD; Delong, GR; Abramson, RK; Wright, HH; et al. (2005). "Identificación de asociación significativa e interacción gen-gen de genes de subunidades del receptor GABA en el autismo" . American Journal of Human Genetics . 77 (3): 377– 388. doi : 10.1086/433195 . PMC 1226204. PMID 16080114 .   
  29. ^ Nicholls, RD y Knepper, JL (2001). "Organización, función e impronta del genoma en los síndromes de Prader-Willi y Angelman". Año. Rev. Genom. Tararear. Genet . 2 : 153– 175. doi : 10.1146/annurev.genom.2.1.153 . PMID 11701647 . 
  30. ↑ Hogart, A.; et al. (febrero de 2009). "El cerebro con síndrome de duplicación del cromosoma 15q11-13 revela alteraciones epigenéticas en la expresión génica no predichas por el número de copias" . Journal of Medical Genetics . 46 (2): 86–93 . doi : 10.1136/jmg.2008.061580 . PMC 2634820. PMID 18835857 .   
  31. ↑ Hogart, A.; et al. (2007). "Los genes del receptor gabaa 15q11-13 se expresan normalmente de forma bialélica en el cerebro, pero están sujetos a desregulación epigenética en los trastornos del espectro autista" . Human Molecular Genetics . 16 (6): 691– 703. doi : 10.1093/hmg/ddm014 . PMC 1934608. PMID 17339270 .   
  32. 1 2 Rai, Vandana (2016-03-08). "Asociación del polimorfismo C677T del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) con el autismo: evidencia de susceptibilidad genética". Metabolic Brain Disease . 31 (4): 727– 735. doi : 10.1007/s11011-016-9815-0 . ISSN 0885-7490 . PMID 26956130 . S2CID 2740172 .   
  33. 1 2 Lintas, C. (febrero de 2019). "Vinculando la genética con la epigenética: El papel del folato y las vías relacionadas con el folato en los trastornos del neurodesarrollo". Clinical Genetics . 95 (2): 241– 252. doi : 10.1111/cge.13421 . ISSN 1399-0004 . PMID 30047142 . S2CID 51719484 .   
  34. ↑ Nardone, Stefano; Elliott, Evan (12 de julio de 2016). "La interacción entre el sistema inmunitario y la epigenética en la etiología de los trastornos del espectro autista" . Frontiers in Neuroscience . 10 : 329. doi : 10.3389/fnins.2016.00329 . ISSN 1662-453X . PMC 4940387. PMID 27462204 .   
  35. ↑ Pu, Danhua; Shen, Yiping; Wu, Jie (2013-05-07). "Asociación entre polimorfismos del gen MTHFR y el riesgo de trastornos del espectro autista: un metaanálisis". Autism Research . 6 (5): 384– 392. doi : 10.1002/aur.1300 . ISSN 1939-3792 . PMID 23653228 . S2CID 41587673 .   
  36. ↑ Long, Sarah; Goldblatt, Jack (2016). "Pruebas genéticas MTHFR: controversia e implicaciones clínicas". Australian Family Physician . 45 (4): 237– 240. ISSN 0300-8495 . PMID 27052143 .  
  37. ^ Shaik Mohammad, Naushad; Sai Shruti, P.; Bharathi, Venkat; Krishna Prasad, Chintakindi; Hussain, Tajamul; Alrokayan, Salman A.; Naik, Usha; Radha Rama Devi, Akella (2016). "Utilidad clínica de los polimorfismos genéticos de la vía del folato en el diagnóstico de los trastornos del espectro autista". Genética Psiquiátrica . 26 (6): 281– 286. doi : 10.1097/ypg.0000000000000152 . ISSN 0955-8829 . PMID 27755291 . S2CID 24163298 .   
  38. ↑ Tseng, Chieh-En Jane; McDougle, Christopher J.; Hooker, Jacob M.; Zürcher, Nicole R. (2021). " Epigenética del trastorno del espectro autista: desacetilasas de histonas" . Biological Psychiatry . 91 (11): 922– 933. doi : 10.1016/j.biopsych.2021.11.021 . PMID 35120709. S2CID 245010600 .  
  39. ↑ Phiel, Christopher J.; Zhang, Fang; Huang, Eric Y.; Guenther, Matthew G.; Lazar, Mitchell A.; Klein, Peter S. (2001). "La histona deacetilasa es un objetivo directo del ácido valproico, un potente anticonvulsivo, estabilizador del estado de ánimo y teratógeno" . Journal of Biological Chemistry . 276 (39): 36734– 36741. Bibcode : 2001JBiCh.27636734P . doi : 10.1074/jbc.m101287200 . ISSN 0021-9258 . PMID 11473107 .  
  40. ↑ Yildirim, Emre; Zhang, Zhijing; Uz, Tolga; Chen, Chang-qing; Manev, Radmila; Manev, Hari (2003). "La administración de valproato a ratones aumenta la acetilación de histonas y el contenido de 5-lipoxigenasa en el hipocampo". Neuroscience Letters . 345 (2): 141– 143. doi : 10.1016/s0304-3940(03)00490-7 . ISSN 0304-3940 . PMID 12821190 . S2CID 22901763 .   
  41. ↑ Brose, Nils (28 de agosto de 2009). "Recomendación de la Facultad de Opiniones sobre la exposición prenatal al ácido valproico que conduce a una expresión reducida de la molécula de adhesión sináptica neuroligina 3 en ratones" . Neuroscience // Science Direct . doi : 10.3410/f.1163641.625408 .
  42. 1 2 3 Monteiro, Patricia; Feng, Guoping (2017). "Proteínas SHANK: funciones en la sinapsis y en el trastorno del espectro autista" . Nature Reviews Neuroscience . 18 (3): 147– 157. doi : 10.1038/nrn.2016.183 . hdl : 1822/50698 . ISSN 1471-0048 . PMID 28179641. S2CID 30562157 .   
  43. 1 2 Eshraghi, AA; Liu, G.; Kay, SIS; Eshraghi, RS; Mittal, J.; Moshiree, B.; Mittal, R. (2018). "Epigenética y trastorno del espectro autista: ¿Existe una correlación?" . Frontiers in Cellular Neuroscience . 12 : 78. doi : 10.3389/fncel.2018.00078 . PMC 5881102 . 
  44. ↑ Han, E.; Canada, KA; Puglia, MH; Pelphrey, KA; Evans, TM (2026). "La convergencia del estrés en la primera infancia y el trastorno del espectro autista en la epigenética de genes clave para el eje HPA" . Biology . 15 (1): 66. doi : 10.3390/biology15010066 .
  45. ↑ Skuse, DH; James, RS; Bishop, DV; Coppin, B.; Dalton, P.; Aamodt-Leeper, G.; Bacarese-Hamilton, M.; Creswell, C.; McGurk, R. y Jacobs, PA (1997). "Evidencia del síndrome de Turner de un locus ligado al cromosoma X con impronta que afecta la función cognitiva" . Nature . 387 ( 6634): 705– 708. Bibcode : 1997Natur.387..705S . doi : 10.1038/42706 . PMID 9192895. S2CID 4279874 .  
  46. ↑ Skuse, DH (2000). "Impronta genética, el cromosoma X y el cerebro masculino: explicación de las diferencias sexuales en la susceptibilidad al autismo" . Investigación Pediátrica . 47 (1): 9– 16. doi : 10.1203/00006450-200001000-00006 . PMID 10625077 . 
  47. ↑ El Abd, S.; Patton, MA; Turk, J.; Hoey, H. y Howlin, P. (1999). "Déficits sociales, comunicacionales y conductuales asociados con el síndrome de Turner del cromosoma X en anillo". American Journal of Medical Genetics . 88 (5): 510– 516. doi : 10.1002/(SICI)1096-8628(19991015)88:5 < 510::AID-AJMG14 > 3.0.CO ; 2-Z . PMID 10490708 . 
  48. ^ Telvi, L.; Lebbar, A.; Del Pino, O.; Barbet, JP y Chaussain, JL (1999). "Mosaicismo 45,X/46,XY: reporte de 27 casos". Pediatría . 104 (2 partes 1): 304– 308. doi : 10.1542/peds.104.2.304 . PMID 10429013 . S2CID 24428373 .  
  49. ↑ Donnelly, SL; Wolpert, CM; Menold, MM; Bass, MP; Gilbert, JR; Cuccaro, ML; Delong, GR y Pericak-Vance, MA (2000). "Mujer con trastorno autista y monosomía X (síndrome de Turner): efecto de origen parental del cromosoma X". American Journal of Medical Genetics . 96 (3): 312– 316. doi : 10.1002/1096-8628(20000612)96:3 < 312::AID-AJMG16 > 3.0.CO ; 2-8 . PMID 10898907 . 
  50. ↑ William Davies; Anthony Isles; Rachel Smith; Delicia Karunadasa; Doreen Burrmann; Trevor Humby; Obah Ojarikre; Carol Biggin; David Skuse; Paul Burgoyne y Lawrence Wilkinson (2005). "Xlr3b es un nuevo candidato improntado para efectos de origen parental ligados al cromosoma X en la función cognitiva en ratones". Nature Genetics . 37 (6): 625– 629. doi : 10.1038/ng1577 . PMID 15908950. S2CID 30560392 .  
  51. ↑ Raefski, AS y O'Neill, MJ (2005). "Identificación de un grupo de genes improntados ligados al cromosoma X en ratones". Nat. Genet . 37 (6): 620– 624. doi : 10.1038/ng1567 . PMID 15908953. S2CID 22141422 .  
  52. 1 2 3 4 Percy, Alan K. (1 de agosto de 2011). "Síndrome de Rett: Explorando el vínculo con el autismo" . Archives of Neurology . 68 (8): 985– 9. doi : 10.1001/archneurol.2011.149 . PMC 3674963. PMID 21825235 .  
  53. ↑ Samaco RC; Nagarajan RP; Braunschweig D; LaSalle JM (2004). "Múltiples vías regulan la expresión de MeCP2 en el desarrollo cerebral normal y presentan defectos en los trastornos del espectro autista" . Human Molecular Genetics . 13 (6): 629– 639. doi : 10.1093/hmg/ddh063 . PMID 14734626 . 
  54. ↑ Armstrong D; Dunn JK; Antalffy B; Trivedi R (1995). "Alteraciones dendríticas selectivas en la corteza del síndrome de Rett". J Neuropathol Exp Neurol . 54 (2): 195– 201. doi : 10.1097/00005072-199503000-00006 . PMID 7876888 . S2CID 19510477 .  
  55. ↑ Shahbazian, MD; Zoghbi, HY (2002). " Síndrome de Rett y MeCP2: vinculando la epigenética y la función neuronal" . American Journal of Human Genetics . 71 (6): 1259– 1272. doi : 10.1086/345360 . PMC 378559. PMID 12442230 .  
  56. 1 2 3 Swanberg SE; Nagarajan RP; Peddada S; Yasui DH; LaSalle JM (2009). "La corregulación recíproca de EGR2 y MECP2 se ve alterada en el síndrome de Rett y el autismo" . Human Molecular Genetics . 18 (3): 525– 534. doi : 10.1093 / hmg/ddn380 . PMC 2638799. PMID 19000991 .  
  57. ↑ Gentilini, D.; Cavagnola, R.; Possenti, I.; Calzari, L.; Ranucci, F.; Nola, M.; Olivola, M.; Brondino, N.; Politi, P. (2023). "Epigenética de los trastornos del espectro autista: un análisis multinivel que combina la epifirma, la aceleración de la edad, la deriva epigenética y las epivariaciones raras utilizando conjuntos de datos públicos". Current Neuropharmacology . 21 (11): 2362– 2373. doi : 10.2174/1570159X21666230725142338 .
  58. ↑ Waye, Mary MY; Cheng, Ho Yu (2018). "Genética y epigenética del autismo: una revisión: Genética y epigenética del autismo" . Psiquiatría y Neurociencias Clínicas . 72 (4): 228– 244. doi : 10.1111/pcn.12606 . PMID 28941239. S2CID 206257210 .  

Lecturas adicionales

  • LaSalle, JM; Hogart, A. y Thatcher, KN (2005). «Síndrome de Rett: una piedra Rosetta para comprender la patogénesis molecular del autismo». GABA en el autismo y trastornos relacionados . Revista Internacional de Neurobiología. Vol.  71. págs. 131–165 . doi : 10.1016/S0074-7742(05)71006-0 . ISBN  978-0-12-366872-1. PMID 16512349 . 
  • Delorey, TM; et  al. (2008). "Los ratones deficientes en el gen Gabrb3 presentan comportamientos sociales y exploratorios alterados, déficits en la atención no selectiva e hipoplasia de los lóbulos vermianos cerebelosos: un modelo potencial del trastorno del espectro autista" . Behavioural Brain Research . 187 (2): 207–20 . doi : 10.1016/j.bbr.2007.09.009 . PMC 2684890. PMID 17983671 .  
  • Freitag, CM (2007). " La genética de los trastornos autistas y su relevancia clínica: una revisión de la literatura". Molecular Psychiatry . 12 (1): 2– 22. doi : 10.1038/sj.mp.4001896 . PMID 17033636. S2CID 205678822 .  
  • Carney, RM; Wolpert, CM; Ravan, SA; Shahbazian, M.; Ashley-Koch, A.; Cuccaro, ML; Vance, JM; Pericak-Vance, MA (2003). "Identificación de mutaciones de MeCP2 en una serie de mujeres con trastorno autista". Neurología Pediátrica . 28 (3): 205– 211. doi : 10.1016/S0887-8994(02)00624-0 . PMID 12770674 . 
  • Gregory, SG (2009). " Evidencia genómica y epigenética de deficiencia del receptor de oxitocina en el autismo" . BMC Medicine . 7 62. doi : 10.1186/1741-7015-7-62 . PMC 2774338. PMID 19845972 .  Icono de acceso abierto
  • Folstein, SE; Rosen-Sheidley, B. (2001). " Genética del autismo: etiología compleja para un trastorno heterogéneo". Nature Reviews Genetics . 2 (12): 943– 955. doi : 10.1038/35103559 . PMID 11733747. S2CID 9331084 .  
  • Baker, P.; Piven, J.; Schwartz, S.; Patil, S. (1994). "Informe breve: duplicación del cromosoma 15q11-13 en dos individuos con trastorno autista". Journal of Autism and Developmental Disorders . 24 (4): 529– 535. doi : 10.1007/BF02172133 . PMID 7961335. S2CID 10336031 .  
  • Zeisel, SH (2009). " Mecanismos epigenéticos para los determinantes nutricionales de los resultados de salud posteriores" . The American Journal of Clinical Nutrition . 89 (5): 1488S– 1493S. doi : 10.3945/ajcn.2009.27113B . PMC 2677001. PMID 19261726 .  
  • Thomas, NS; Sharp, AJ; Browne, CE; Skuse, D.; Hardie, C. y Dennis, NR (1999). "Deleciones de Xp asociadas con autismo en tres mujeres". Human Genetics . 104 (1): 43– 48. doi : 10.1007/s004390050908 . PMID 10071191. S2CID 11628862 .  
  • Chahrour, M.; Yun Jung, S.; Shaw, C.; Zhou, X.; Wong, STC; Qin, J.; Zoghbi, HY (2008). "MeCP2, un contribuyente clave a las enfermedades neurológicas, activa y reprime la transcripción" . Science . 320 (5880): 1224– 1229. Bibcode : 2008Sci...320.1224C . doi : 10.1126 /science.1153252 . PMC 2443785. PMID 18511691 .