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Eplivanserina

La eplivanserina , también conocida por sus nombres en clave de desarrollo anteriores SR-46349 y SR-46615 y por sus nombres comerciales tentativos anteriores Ciltyri y Sliwens ,...

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La eplivanserina , también conocida por sus nombres en clave de desarrollo anteriores SR-46349 y SR-46615 y por sus nombres comerciales tentativos anteriores Ciltyri y Sliwens , es un antagonista del receptor de serotonina 5-HT2A que estaba siendo desarrollado por Sanofi Aventis para el tratamiento de diversas afecciones médicas , pero nunca se comercializó. [ 1 ] [ 3 ] Se toma por vía oral . [ 1 ]

Farmacología

Farmacodinámica

La eplivanserina es un agonista inverso del subtipo de receptor de serotonina 5-HT2A . A diferencia de los fármacos sedantes más antiguos que actúan sobre los receptores 5-HT2A ( p. ej., mirtazapina , clozapina , risperidona ), la eplivanserina prácticamente no tiene afinidad por los receptores de dopamina , histamina y adrenérgicos . [ 4 ]

La eplivanserina bloquea la respuesta de sacudida de cabeza producida por el precursor de la serotonina 5-hidroxitriptófano (5-HTP), por psicodélicos serotoninérgicos (agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A ) como el DOI , y por antagonistas del receptor de serotonina 5-HT 1A como el WAY-100635 y el ( S )-UH-301 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Se ha demostrado que el fármaco aumenta la expresión del receptor de serotonina 5-HT2A , a diferencia de muchos antagonistas conocidos del receptor de serotonina 5-HT2A, que paradójicamente inducen una disminución de la expresión del receptor . [ 10 ] [ 11 ] De manera similar, aunque la eplivanserina administrada de forma aguda puede bloquear la respuesta de sacudida de cabeza inducida por varios fármacos serotoninérgicos, también puede potenciar la respuesta de sacudida de cabeza inducida por 5-HTP y psicodélicos como el DOI cuando se administra de forma subaguda (administrada de forma continua y luego retirada). [ 12 ] [ 13 ]

Farmacocinética

La eplivanserina se absorbe bien, con una absorción superior al 70%. [ 2 ] El tiempo para alcanzar los niveles máximos de eplivanserina es de 2 a 6  horas. [ 2 ] Su semivida de eliminación es relativamente larga, con un valor promedio de 50  horas. [ 2 ]

Química

Síntesis

Patente: [ 14 ] China

La condensación entre 2'-fluoroacetofenona [445-27-2] ( 5 ) y 4-hidroxibenzaldehído [123-08-0] ( 6 ) da un intermedio de chalcona (también una enona), es decir CID:53982926 ( 7 ).

La (2-cloroetil)dimetilamina (CDMA) y la acetona oxima reaccionan juntas para dar dimetilaminoacetoxima (DMA acetoxima), CID:16641114 ( 3 ).

La síntesis convergente da como resultado un producto como una mezcla de isómeros.

Historia

Sanofi Aventis anunció en diciembre de 2009 que retiraba su solicitud de aprobación de eplivanserina tanto de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos como de la Agencia Europea de Medicamentos . [ 15 ]

Investigación

Eplivanserina estaba en desarrollo para el tratamiento de trastornos de ansiedad , insomnio , trastorno depresivo mayor , infarto de miocardio (ataque cardíaco) y apnea del sueño , pero se suspendió su desarrollo para todas las indicaciones. [ 1 ] Alcanzó la preinscripción para el insomnio, pero la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) rechazó la Solicitud de Nuevo Fármaco (NDA) , que solicitó evidencia adicional sobre la relación beneficio-riesgo . [ 1 ] [ 16 ] [ 17 ] Eplivanserina completó un programa de desarrollo clínico para el insomnio que incluyó dos ensayos clínicos de fase 3 y casi 3000 pacientes. [ 16 ] En un ensayo de fase 2 controlado con placebo con 351 sujetos, eplivanserina redujo la latencia del sueño en 39 minutos (frente a 26 minutos con placebo). [ 4 ]    

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 "Eplivanserin" . AdisInsight . 5 de noviembre de 2023. Consultado el 15 de enero de 2026 .
  2. 1 2 3 4 5 "Método para tratar trastornos del sueño con eplivanserina" . Patentes de Google . 10 de noviembre de 2009. La eplivanserina o sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en particular la sal de hemifumarato, es un antagonista de los receptores 5HT2A (Journal of Pharmacological Experiment in Therapeutics, (1992), vol. 262 (2), pp. 759-68). La eplivanserina se absorbe bien (>70%). La dosis convencional, entre 1 y 10 mg, produce una concentración plasmática máxima que se alcanza entre 2 y 6 horas; la vida media de la eplivanserina o sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables es relativamente larga, con un valor promedio de 50 horas. También se sabe que la eplivanserina o sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables mejoran el sueño de ondas lentas (SOL) (Neuropsychopharmacology (1999), vol.21 (3), pp. 455-466).
  3. ↑ "Tratamientos futuros para la depresión, la ansiedad, los trastornos del sueño, la psicosis y el TDAH" . Neurotransmitter.net .
  4. 1 2 Teegarden BR, Al Shamma H, Xiong Y (2008). "Agonistas inversos de 5-HT(2A) para el tratamiento del insomnio". Temas actuales en química medicinal . 8 (11): 969– 76. doi : 10.2174/156802608784936700 . PMID 18673166 . 
  5. ↑ Rinaldi-Carmona M, Congy C, Santucci V, Simiand J, Gautret B, Neliat G, Labeeuw B, Le Fur G, Soubrie P, Breliere JC (agosto de 1992). "Propiedades bioquímicas y farmacológicas de SR 46349B, un nuevo antagonista potente y selectivo del receptor 5-hidroxitriptamina2". J Pharmacol Exp Ther . 262 (2): 759– 768. doi : 10.1016/S0022-3565(25)10821-5 . PMID 1501121 . 
  6. ↑ McDonald LM, Moran PM, Vythelingum GN, Joseph MH, Stephenson JD, Gray JA (septiembre de 2003). "Potenciación de la inhibición latente por dos antagonistas del receptor 5-HT2A solo cuando se administran tanto en la preexposición como en el condicionamiento". Psicofarmacología (Berl) . 169 ( 3–4 ): 321–331 . doi : 10.1007/s00213-002-1173-4 . PMID 14530903 . 
  7. ↑ Schreiber R, Brocco M, Audinot V, Gobert A, Veiga S, Millan MJ (abril de 1995). "Los movimientos de cabeza inducidos por (1-(2,5-dimetoxi-4 yodofenil)-2-aminopropano) en la rata están mediados por los receptores 5-hidroxitriptamina (5-HT) 2A: modulación por nuevos antagonistas 5-HT2A/2C, antagonistas D1 y agonistas 5-HT1A". J Pharmacol Exp Ther . 273 (1): 101– 112. doi : 10.1016/S0022-3565(25)09485-6 . PMID 7714755 . 
  8. ↑ Darmani NA, Reeves SL (septiembre de 1996). "El mecanismo por el cual el antagonista selectivo del receptor 5-HT1A S-(-) UH 301 produce espasmos de cabeza en ratones". Pharmacol Biochem Behav . 55 (1): 1– 10. doi : 10.1016/0091-3057(96)00072-x . PMID 8870031 . 
  9. ↑ Darmani NA (1998). "El antagonista silencioso y selectivo del receptor 5-HT1A, WAY 100635, produce, mediante un mecanismo indirecto, un comportamiento mediado por el receptor 5-HT2A en ratones durante el día, pero no durante la noche. Comunicación breve". J Neural Transm (Viena) . 105 ( 6–7 ): 635–643 . doi : 10.1007/s007020050085 . PMID 9826108 . 
  10. ↑ Rinaldi-Carmona M, Congy C, Simiand J, Oury-Donat F, Soubrie P, Breliere JC, Le Fur G (enero de 1993). "La administración repetida de SR 46349B, un antagonista selectivo de la 5-hidroxitriptamina2, aumenta la expresión de los receptores de 5-hidroxitriptamina2 en el cerebro de ratón". Farmacología molecular . 43 (1): 84– 89. doi : 10.1016/S0026-895X(25)13451-2 . PMID 8423772 . 
  11. ↑ Yadav PN, Kroeze WK, Farrell MS, Roth BL (octubre de 2011). "Selectividad funcional del antagonista: los antagonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A regulan diferencialmente el nivel de proteína del receptor 5-HT 2A in vivo" . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 339 (1): 99–105 . doi : 10.1124/jpet.111.183780 . PMC 3186284. PMID 21737536 .  
  12. ↑ Rinaldi-Carmona M, Congy C, Simiand J, Oury-Donat F, Soubrie P, Breliere JC, Le Fur G (enero de 1993). "La administración repetida de SR 46349B, un antagonista selectivo de la 5-hidroxitriptamina2, aumenta la expresión de los receptores de 5-hidroxitriptamina2 en el cerebro de ratón". Mol Pharmacol . 43 (1): 84–89 . doi : 10.1016/S0026-895X(25)13451-2 . PMID 8423772 . 
  13. ^ Rinaldi-Carmona M, Bouaboula M, Congy C, Oury-Donat F, Simiand J, Shire D, Casellas P, Soubrié P, Brelière JC, Le Fur G (junio de 1993). "Regulación positiva de los receptores 5-HT2 en el cerebro de rata mediante la administración repetida de SR 46349B, un antagonista selectivo del receptor 5-HT2". Eur J Pharmacol . 246 (1): 73– 80. doi : 10.1016/0922-4106(93)90012-x . PMID 8354344 . 
  14. ↑ Eric Garcia, Christian Hoff, patente estadounidense 20,120,022,292 (2012 a Sanofi-Aventis).
  15. ↑ Spencer M, Berton E (21 de diciembre de 2009). "Sanofi-Aventis suspende la eplibanoserina para el insomnio" . Dow Jones & Co. Archivado del original el 21 de julio de 2011. Recuperado el 27 de enero de 2010 .
  16. 1 2 Mucke HA (diciembre de 2017). "Solicitudes de patentes de reutilización de fármacos abril-junio de 2017". Assay Drug Dev Technol . 15 (8): 372– 377. doi : 10.1089/adt.2017.29068.pq2 . PMID 29235896 . 
  17. ↑ Vanover KE , Davis RE (2010). "Papel de los antagonistas del receptor 5-HT2A en el tratamiento del insomnio" . Nat Sci Sleep . 2 : 139–150 . doi : 10.2147/nss.s6849 . PMC 3630942. PMID 23616706. Eplivanserina (Ciltyri®, SR 46349B; trans, 4-[(3Z) 3-(2-dimetilamino-etil) oximino-3 (2-fluorofenil) propen-1 -il] fenol hemifumarato), estaba previamente en desarrollo por Sanofi-aventis, que acuñó el término "ASTAR" (Antagonista de los receptores de serotonina dos A), en un esfuerzo por educar al público sobre este nuevo mecanismo de acción para los somníferos. Originalmente designada también como antagonista del receptor 5-HT2,31 la eplivanserina es incluso más selectiva que la ritanserina para el receptor 5-HT2A que para el 5-HT2C 14 (Tabla 1). La FDA evaluó la eplivanserina como un posible tratamiento para pacientes con insomnio crónico, pero solicitó información adicional sobre el beneficio-riesgo (comunicado de prensa de Sanofi-Aventis, 16 de septiembre de 2009) y se suspendió el desarrollo del fármaco (comunicado de prensa de Sanofi-Aventis, 21 de diciembre de 2009).