Evolución de la esquizofrenia

La hipótesis de la selección equilibradora sugiere que la selección equilibradora, un mecanismo evolutivo, ha permitido la persistencia de ciertos genes de la esquizofrenia. Este mecanismo se define como el mantenimiento de múltiples alelos de un gen en el acervo genético de una población a pesar de las presiones selectivas. ^{[ 3 ]} La ventaja del heterocigoto, un mecanismo de selección equilibradora, se da cuando la presencia de ambos alelos, dominante y recesivo, para un gen en particular, permite una mayor aptitud en un individuo en comparación con si el individuo solo expresara un tipo de alelo. ^{[ 4 ]} Este mecanismo puede observarse en los portadores del gen de la esquizofrenia que expresan ambos alelos. Estos portadores pueden expresar ciertos rasgos ventajosos que permitirían la selección del gen de la esquizofrenia. ^{[ 3 ]} La evidencia ha sugerido que un portador del gen de la esquizofrenia podría experimentar una ventaja selectiva debido a la expresión de rasgos ventajosos en comparación con aquellos que no expresan el gen de la esquizofrenia. ^{[ 5 ]} Los estudios han demostrado que algunos portadores del gen de la esquizofrenia pueden expresar beneficios adaptativos como una menor frecuencia de infecciones virales. ^{[ 5 ]} Otros rasgos beneficiosos pueden incluir un CI más alto, mayor creatividad y razonamiento matemático. ^{[ 3 ]} Algunos modelos evolutivos muestran que la esquizofrenia persiste a través de la selección equilibradora, mientras que el pensamiento divergente añade creatividad. Estas hipótesis son objeto de intenso debate y no se consideran explicaciones definitivas, incluso con estudios en otros animales. ^{[ 5 ]} Debido a la presencia de estos rasgos beneficiosos, el gen de la esquizofrenia no ha sido eliminado por selección y ha permanecido prevalente en el desarrollo humano a lo largo de numerosas generaciones. Si bien la idea de la hipótesis de la selección equilibradora suena plausible, no hay evidencia sustancial que la respalde. En los estudios que encontraron una correlación positiva entre características favorables específicas y el gen de la esquizofrenia, solo se analizaron unos pocos portadores, lo que significa que no hay evidencia suficiente para asumir una correlación directa entre estos rasgos ventajosos y los portadores de la esquizofrenia. ^{[ 5 ]} Aunque esta hipótesis aún no ha sido corroborada, los rasgos ventajosos que expresan estos portadores podrían proporcionar una explicación razonable de por qué no se han eliminado los genes de la esquizofrenia. ^{[ 6 ]}

La selección positiva es otro mecanismo que ha permitido la selección de genes que contribuyen a la presencia de la esquizofrenia. La selección positiva es un mecanismo de selección natural en el que se seleccionan rasgos beneficiosos y se vuelven prevalentes con el tiempo en una población. ^{[ 7 ]} En un estudio realizado utilizando la máxima verosimilitud basada en filogenia (PAML), un método que se utilizó para probar la selección positiva, se encontró evidencia significativa de selección positiva en los genes asociados con la esquizofrenia. ^{[ 8 ]} Un ejemplo de un rasgo beneficioso que ha sido seleccionado a través de la selección positiva es la creatividad. Tres variantes alélicas de genes de creatividad que también están asociadas con la esquizofrenia incluyen SLC6A4, TPH1 y DRD2. ^{[ 8 ]} La alta herencia de características creativas y cognitivas por parte de estas variantes alélicas en individuos que expresan esquizofrenia confirma la evidencia de selección positiva dentro de algunos genes de la esquizofrenia. Estudios adicionales realizados mediante análisis de SNP en el gen SLC39A8, un gen asociado con la esquizofrenia, encontraron que el alelo T en el gen estaba asociado con una presión arterial reducida y un menor riesgo de hipertensión. ^{[ 9 ]} Estos rasgos beneficiosos asociados con los genes de la esquizofrenia proporcionan una explicación para la selección de estos genes en el desarrollo humano. ^{[ 9 ]} Si bien persiste evidencia prometedora, evidencia adicional afirma que el efecto de la selección positiva puede no desempeñar un papel significativo en la presencia de la esquizofrenia. Estudios realizados mediante el uso de FST y métodos basados ​​en el espectro de frecuencia de muestra (SFS) no lograron encontrar señales convincentes de selección positiva en el tipo CGC del gen ST8SIA2, otro gen asociado con la esquizofrenia. ^{[ 10 ]}

Una revisión sistemática y metaanálisis de 2013 encontró que los hermanos de esquizofrénicos tenían una tasa de fertilidad ligeramente menor que la población general, mientras que los padres de esquizofrénicos tenían una tasa de fertilidad aproximadamente similar, lo que llevó a los investigadores a concluir que una ventaja de aptitud compensatoria en hermanos y padres no puede explicar el mantenimiento de la esquizofrenia en la población humana. ^{[ 11 ]}

Un cerebro social se refiere a los sistemas cognitivos y afectivos superiores del cerebro, que evolucionan como resultado de la selección social y sirven como base para la interacción social; es la base de la complejidad de las interacciones sociales de las que los humanos son capaces. ^{[ 12 ]} Los mecanismos que componen el cerebro social incluyen el procesamiento emocional, la teoría de la mente , la autorreferencia, la prospección y la memoria de trabajo. ^{[ 12 ]} Los pacientes muestran defectos en varias regiones del cerebro social, como la incapacidad para comprender objetivos sociales, lo que sirve como indicación de un defecto en la teoría de la mente. ^{[ 13 ]} Este defecto puede ser causado por la rápida selección de genes asociados con el lenguaje y la capacidad cognitiva dentro de la especie humana. Estos rápidos cambios evolutivos, en algunos casos, pueden impedir el desarrollo normal dentro del cerebro social. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

Dado que la esquizofrenia es ante todo un trastorno de la conciencia, se ha sugerido que existe como un subproducto no deseado de la evolución de la corteza prefrontal y otras regiones cerebrales que constituyen el cerebro social. ^{[ 13 ]} Bajo una presión selectiva cada vez mayor inducida por una vida social cada vez más compleja, las regiones del cerebro han crecido como un medio de adaptación y, a su vez, han dado lugar a sistemas neuronales vulnerables. ^{[ 13 ]} Una hipótesis sugiere que esta vulnerabilidad en los sistemas neuronales ha posibilitado cambios en los genes asociados con el cerebro social que afectan la neurogénesis, la migración neuronal, la arborización o la apoptosis. ^{[ 16 ]} Aunque no está claro cuál de estos factores ha mostrado cambios genéticos, es probable que estos cambios hayan contribuido al defecto en el neurodesarrollo observado en pacientes con esquizofrenia. Una segunda hipótesis sugiere que la alteración en los circuitos frontales del cerebro, una región que constituye en gran medida el cerebro social, puede conducir a una falta de regulación en el control y procesamiento cognitivo. ^{[ 16 ]} Este defecto en la regulación podría aumentar la susceptibilidad a un trastorno social como la esquizofrenia. ^{[ 16 ]}

Esta hipótesis alude al culto a psíquicos y videntes en los albores de la civilización; el comportamiento alucinatorio y los delirios propios de la esquizofrenia podrían haber sido muy venerados, permitiendo que el individuo recibiera el título de santo o profeta , elevándolo en la escala social y posibilitando que la selección social actuara en favor del trastorno. ^{[ 2 ]} Esta hipótesis carece de evidencia y no ha contribuido a explicar la persistencia de la esquizofrenia en la sociedad actual, donde las personas con síntomas de esquizofrenia no suelen ser identificadas como santos o profetas. ^{[ 2 ]}

Esta hipótesis sostiene que las personas con esquizofrenia poseen una ventaja fisiológica en forma de resistencia a enfermedades o infecciones, una teoría que se ha fundamentado en enfermedades como la anemia falciforme . ^{[ 2 ]} En un estudio en particular, se descubrió que el NAD , un transportador de energía presente en animales y levaduras, es capaz de disminuir la infectividad de la tuberculosis cuando está presente en grandes cantidades; esto se logra reprimiendo la expresión génica . ^{[ 17 ]} Sin embargo, se ha demostrado que la bacteria M. tuberculosis es capaz de agotar el suministro de NAD. ^{[ 17 ]}

Estudios sobre la activación de la vía de la quinurenina revelan que la infección por M. tuberculosis en esta vía provoca que los receptores de niacina indiquen altos niveles de niacina, un precursor del NAD que hace innecesaria la síntesis de novo de NAD a partir de triptófano . Este cambio crea la ilusión de que los niveles de NAD son adecuados y que la conversión de triptófano es innecesaria. ^{[ 17 ]} La coevolución con M. tuberculosis ha dado lugar a un intento de superar esta ilusión de diversas maneras, incluyendo la regulación positiva de los receptores de niacina y la regulación positiva de la síntesis de novo de NAD a partir de triptófano a través de la vía de la quinurenina. ^{[ 17 ]}

Se ha descubierto que la triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO2), una enzima implicada en la iniciación de la vía de la quinurenina, se activa durante la deficiencia de niacina y también se encuentra en niveles elevados en cerebros de personas con esquizofrenia. ^{[ 17 ]} En el tejido cerebral post mortem de personas con esquizofrenia, la proteína del receptor de niacina de alta afinidad disminuyó significativamente y, como resultado, permitiría la regulación positiva del ARNm del receptor de niacina. ^{[ 17 ]}

Esta hipótesis sostiene que la esquizofrenia es un comportamiento vestigial que alguna vez fue adaptativo a las tribus de cazadores-recolectores. La psicosis impulsa a los chamanes a comunicarse con el mundo espiritual, lo que resulta en la formación de mitos religiosos. La teoría chamánica postula que la presencia universal del chamanismo en todas las sociedades de cazadores-recolectores probablemente se deba a factores hereditarios, los mismos factores hereditarios que sustentan la distribución mundial de la esquizofrenia. Una versión moderna de la teoría ha invocado el mecanismo evolutivo de selección de grupo para explicar la aparente especialización de tareas de base genética del chamanismo. ^{[ 18 ]}

Exposición perinatal Se ha sugerido que la neuroinflamación aguda durante el desarrollo fetal temprano puede contribuir a la patogénesis de la esquizofrenia. El riesgo de esquizofrenia es mayor entre quienes experimentaron infecciones virales maternas prenatales como influenza , rubéola , sarampión y polio , así como infecciones bacterianas o reproductivas. El cerebro es altamente sensible a las agresiones ambientales durante el desarrollo temprano. Los factores comunes a la respuesta inmune a diversos patógenos son mediadores que vinculan las similitudes entre la infección prenatal/perinatal y los trastornos del neurodesarrollo. Una hipótesis sugiere que la mayor expresión de citocinas proinflamatorias y otros mediadores de la inflamación en los compartimentos materno, fetal y neonatal puede interferir con el desarrollo cerebral, aumentando así el riesgo de disfunción cerebral a largo plazo en la edad adulta. ^{[ 1 ]}

Aumento de citocinas proinflamatorias Otra hipótesis que busca explicar por qué ocurre la esquizofrenia apunta a comprender la activación del sistema inmunitario. La activación del sistema de respuesta inflamatoria mediada por citocinas puede desempeñar un papel clave en la patogénesis de la esquizofrenia. ^{[ 19 ]} La evidencia sugiere que los niveles séricos de IL-2, IL-6, IL-8 y TNF-α están significativamente elevados en pacientes con esquizofrenia crónica resistente al tratamiento. ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]} El factor nuclear kappa B regula la expresión de citocinas y un aumento en los niveles de NF-κB conduce a un aumento en los niveles de citocinas proinflamatorias ^{[ 19 ]}

Factor neurotrófico derivado del cerebro. Las personas con esquizofrenia presentan niveles más bajos de factor neurotrófico derivado del cerebro o BDNF . El BDNF es responsable de promover la proliferación, regeneración y supervivencia de las neuronas. También es importante para la regulación de la función cognitiva, algo que las personas con esquizofrenia tienen dificultades. Una menor expresión de BDNF se asocia con una mayor expresión de IL-6 y un aumento de los niveles de cortisol. A mayor cantidad de citocinas proinflamatorias en circulación, menor es la producción de BDNF. Esto implica que un exceso de citocinas proinflamatorias afecta negativamente la producción de BDNF. Esto, a su vez, afecta la presencia y la gravedad de la psicosis en personas con esquizofrenia. ^{[ 23 ]}

La teoría de la autodomesticación afirma que, durante el Pleistoceno tardío , los humanos arcaicos se separaron de sus ancestros homínidos y experimentaron cambios de comportamiento que llevaron a una reducción de la agresividad y un aumento de la " mansedumbre ". ^{[ 24 ]} Como resultado de esta transformación, se produjeron cambios en el desarrollo biológico, morfológico, fisiológico y genético de los humanos, lo que conllevó cambios anatómicos en el tamaño, la estructura craneofacial y diferencias estructurales del cerebro, así como cambios en el comportamiento relacionados con niveles reducidos de hormonas del estrés y una maduración tardía de las glándulas suprarrenales. ^{[ 25 ]} La hipótesis de la autodomesticación para la evolución de la esquizofrenia destaca la importancia de nuestra evolución autodomesticada, haciendo hincapié en su contribución al desarrollo genético alterado de la cresta neural y a nuestro nicho sociocultural relajado. Las adaptaciones relacionadas con estos cambios domesticados favorecieron la aparición de capacidades cognitivas complejas, incluyendo una cognición lingüística avanzada. ^{[ 25 ]}

La hipótesis de la autodomesticación sugiere que la esquizofrenia resulta de una hipofunción del desarrollo de la cresta neural, desencadenada por la selección de la "mansedumbre" domesticada, y enfatiza las características domésticas que conforman el fenotipo clínico de la esquizofrenia. Los déficits relacionados con la producción y el procesamiento del lenguaje son frecuentes tanto en los síntomas positivos como en los negativos de la esquizofrenia. ^{[ 25 ]} Además, los pacientes esquizofrénicos suelen mostrar rasgos domesticados más marcados a nivel morfológico, fisiológico y conductual; incluyendo anomalías craneofaciales, respuesta cortical desensibilizada al estrés y habla desorganizada. ^{[ 25 ]}

Un estudio publicado en 2017 analizó varios genes candidatos ( FOXD3, RET , SOX9 , SOX10 , GDNF ) con funciones superpuestas relacionadas con la esquizofrenia, la domesticación y el desarrollo de la cresta neural, y encontró que la mayor cantidad de expresiones en áreas cerebrales se encuentran en la corteza frontal , el núcleo estriado asociado y el hipocampo . ^{[ 25 ]} Si bien los resultados no reflejan los eventos moleculares que ocurrieron durante el desarrollo o la evolución neural temprana, brindan información sobre la red molecular que subyace a los escenarios cognitivos y sociales deteriorados que actúan en el cerebro esquizofrénico, y sugieren además que la autodomesticación, el procesamiento del lenguaje y la esquizofrenia tienen una relación íntimamente entrelazada. ^{[ 25 ]}

Esta hipótesis se basa en la hipótesis del cerebro improntado de Crespi y Badcock sobre el autismo y la psicosis, sugiriendo que los rasgos conductuales asociados con el autismo y la esquizofrenia han sido beneficiosos para las estrategias individuales de reproducción, apareamiento y crianza; y, por lo tanto, se han mantenido en toda la población humana a través de la selección sexual . ^{[ 26 ]} Según esta hipótesis, los rasgos autistas y esquizotípicos existen como opuestos diametrales unidos en el mismo espectro de la cognición normal, y la mayoría de las personas muestran grados moderados de uno o ambos tipos de rasgos. ^{[ 27 ]}

Cuando el espectro de rasgos se entrelaza con la dinámica de la impronta genómica y los principios de la selección sexual dentro del contexto de los patrones de inversión bipaternal, los rasgos actúan como ornamentos del comportamiento de apareamiento. ^{[ 26 ]} Mientras que los rasgos similares al autismo se seleccionan en función de su demostración de inteligencia mecanicista y práctica para obtener recursos que indican apoyo para una relación a largo plazo, los rasgos de esquizotipia demuestran creatividad verbal y artística que indican una fuerte aptitud genética para una estrategia de apareamiento a corto plazo. ^{[ 26 ]}

Por lo tanto, la variación en los diferentes rasgos cognitivos sigue siendo una estrategia adaptativa de historia de vida, reproducción y paternidad, según las condiciones ecológicas locales y las características personales. Si bien la hipótesis propone que los rasgos cognitivos no se originan por medio de la selección sexual y probablemente evolucionaron por razones no relacionadas con el apareamiento, los efectos conductuales determinados por los rasgos genéticos autistas y esquizotípicos siguen siendo variables en el entorno y permanecen bajo selección; solo las variantes extremas de cualquiera de estos rasgos dan lugar a su respectiva condición clínica.