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Receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos

El receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR-3 ) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen FGFR3 . [5] El FGFR3 también ha sido desig...

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El receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR-3 ) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen FGFR3 . [5] El FGFR3 también ha sido designado como CD333 ( grupo de diferenciación 333). El gen, que se encuentra en el cromosoma 4 , ubicación p16.3, se expresa en tejidos como el cartílago, el cerebro, el intestino y los riñones. [6]

El gen FGFR3 produce varias formas de la proteína FGFR-3; la ubicación varía según la isoforma de FGFR-3. Dado que las diferentes formas se encuentran en diferentes tejidos, la proteína es responsable de múltiples interacciones con factores de crecimiento. [7] Las mutaciones de ganancia de función en FGFR3 inhiben la proliferación de condrocitos y son la base de la acondroplasia y la hipocondroplasia .

Función

El FGFR-3 es un miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos , donde la secuencia de aminoácidos está altamente conservada entre los miembros y a lo largo de la evolución. Los miembros de la familia FGFR difieren entre sí en sus afinidades de ligando y distribución tisular. Una proteína representativa de longitud completa consistiría en una región extracelular, compuesta por tres dominios similares a inmunoglobulinas , un solo segmento hidrofóbico que atraviesa la membrana y un dominio de tirosina quinasa citoplasmático. La porción extracelular de la proteína interactúa con los factores de crecimiento de fibroblastos , lo que pone en marcha una cascada de señales descendentes que, en última instancia, influyen en la mitogénesis y la diferenciación celular.

Este miembro particular de la familia se une al factor de crecimiento de fibroblastos tanto ácido como básico y desempeña un papel en el desarrollo y mantenimiento de los huesos. La proteína FGFR-3 desempeña un papel en el crecimiento óseo al regular la osificación . [7] Se produce un empalme alternativo y se han descrito variantes adicionales, incluidas aquellas que utilizan el exón 8 alternativo en lugar del 9, pero no se ha determinado su naturaleza de longitud completa. [8]

Mutaciones

Simplificación de la mutación 46 XX 4q16.3 (mujer), 46XY 4q16.3 (hombre). Las mutaciones con ganancia de función en este gen pueden desarrollar proteínas disfuncionales que "impiden el crecimiento y desarrollo del cartílago y afectan la proliferación y calcificación de los condrocitos" [6], lo que puede provocar craneosinostosis y múltiples tipos de displasia esquelética ( osteocondrodisplasia ).

En la acondroplasia, el gen FGFR3 presenta una mutación sin sentido en el nucleótido 1138 que resulta de una mutación G>A o G>C. [9] Esta mutación puntual en el gen FGFR3 hace que se formen enlaces de hidrógeno entre dos cadenas laterales de arginina, lo que conduce a la estabilización independiente del ligando de los dímeros de FGFR3. La hiperactividad de FGFR3 inhibe la proliferación de condrocitos y restringe la longitud de los huesos largos. [7]

Las mutaciones del FGFR3 también están relacionadas con los tumores espermatocíticos, que se presentan con mayor frecuencia en hombres mayores. [10]

Vinculación de enfermedades

Los defectos en el gen FGFR3 se han asociado con varias enfermedades, incluidas la craneosinostosis y la queratosis seborreica . [11]

Cáncer de vejiga

Las mutaciones de las proteínas de fusión FGFR3, FGFR3– TACC3 y FGFR3– BAIAP2L1 se asocian frecuentemente con el cáncer de vejiga , mientras que algunas mutaciones de FGFR3 también se asocian con un mejor pronóstico. Por lo tanto, FGFR3 representa un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento del cáncer de vejiga. [12]

En el cáncer de vejiga se producen modificaciones postraduccionales del FGFR3 que no se producen en las células normales y que pueden ser atacadas por anticuerpos inmunoterapéuticos . [13]

Glioblastoma

Las fusiones FGFR3-TACC3 se han identificado como los impulsores mitogénicos primarios en un subconjunto de glioblastomas (aproximadamente el 4%) y otros gliomas y pueden estar asociadas con una supervivencia general ligeramente mejorada. [14] La fusión FGFR3-TACC3 representa un posible objetivo terapéutico en el glioblastoma.

Acondroplasia

La acondroplasia es un trastorno genético dominante causado por mutaciones en el gen FGFR3 que hacen que la proteína resultante sea hiperactiva. Las personas con estas mutaciones tienen un tamaño de cabeza más grande de lo normal y son significativamente más bajas de estatura. [15] [16] Solo una única copia del gen FGFR3 mutado da lugar a la acondroplasia. [17] Generalmente es causada por mutaciones espontáneas en las células germinales; aproximadamente el 80 por ciento de las veces, los padres con hijos que tienen este trastorno tienen un tamaño normal. [16] [17]

Displasia tanatofórica

La displasia tanatofórica es un trastorno genético causado por mutaciones de ganancia de función en FGFR3 que a menudo es fatal durante el período perinatal porque el niño no puede respirar. [18] [19] Hay dos tipos. La TD tipo I es causada por una mutación del codón de terminación que se encuentra en parte del gen que codifica el dominio extracelular de la proteína. [18] La TD tipo II es el resultado de una sustitución en un Lsy650Glu que se encuentra en el área de la tirosina quinasa de FGFR3. [18]

Síndrome de Muenke

El síndrome de Muenke , un trastorno caracterizado por craneosinostosis, es causado por cambios en la proteína FGFR3. La variante patogénica específica c.749C>G cambia la proteína p.Pro250Arg, lo que a su vez produce esta afección. [20] Las características del síndrome de Muenke incluyen sinostosis coronal (generalmente bilateral ), retrusión mediofacial , estrabismo , pérdida de audición y retraso del desarrollo . También son posibles la turribraquicefalia , el cráneo en hoja de trébol y la prominencia frontal . [21]

Como objetivo farmacológico

Los inhibidores de FGFR3 se encuentran en ensayos clínicos iniciales como tratamiento contra el cáncer, [ cita requerida ] por ejemplo, BGJ398 para el carcinoma urotelial . [22] El receptor FGFR3 tiene una vía de señalización de tirosina quinasa que está asociada con muchos desarrollos biológicos embrionarios y en tejidos. [ cita requerida ] El estudio de la vía de señalización de tirosina quinasa que muestra FGFR3 ha desempeñado un papel crucial en el desarrollo de la investigación de varias actividades celulares, como la proliferación celular y la resistencia celular a los medicamentos contra el cáncer. [ cita requerida ]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos interactúa con FGF8 [23] [24] y FGF9 . [23] [24]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000068078 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000054252 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Keegan K, Johnson DE, Williams LT, Hayman MJ (febrero de 1991). "Aislamiento de un miembro adicional de la familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR-3". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (4): 1095–9. Bibcode :1991PNAS...88.1095K. doi : 10.1073/pnas.88.4.1095 . PMC 50963 . PMID  1847508. 
  6. ^ ab Wang Y, Liu Z, Liu Z, Zhao H, Zhou X, Cui Y, et al. (mayo de 2013). "Avances en la investigación, el diagnóstico y el tratamiento de la acondroplasia en China". Investigación sobre enfermedades raras e intratables . 2 (2): 45–50. doi :10.5582/irdr.2013.v2.2.45. PMC 4204580. PMID 25343101  . 
  7. ^ abc "gen FGFR3". Genetics Home Reference . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . . Consultado el 27 de septiembre de 2018 .
  8. ^ "Gen Entrez: receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos FGFR3 (acondroplasia, enanismo tanatofórico)".
  9. ^ Foldynova-Trantirkova S, Wilcox WR, Krejci P (enero de 2012). "Dieciséis años y contando: la comprensión actual de la señalización del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3) en displasias esqueléticas". Human Mutation . 33 (1): 29–41. doi :10.1002/humu.21636. PMC 3240715 . PMID  22045636. 
  10. ^ Kelleher FC, O'Sullivan H, Smyth E, McDermott R, Viterbo A (octubre de 2013). "Receptores del factor de crecimiento de fibroblastos, corrupción del desarrollo y enfermedad maligna". Carcinogénesis . 34 (10): 2198–205. doi : 10.1093/carcin/bgt254 . PMID  23880303.
  11. ^ Hafner C, Hartmann A, Vogt T (julio de 2007). "Mutaciones de FGFR3 en nevos epidérmicos y queratosis seborreicas: lecciones del urotelio y la piel". The Journal of Investigative Dermatology . 127 (7): 1572–3. doi : 10.1038/sj.jid.5700772 . PMID  17568799.
  12. ^ di Martino E, Tomlinson DC, Williams SV, Knowles MA (octubre de 2016). "Un lugar para la medicina de precisión en el cáncer de vejiga: apuntando a los FGFR". Future Oncology (Londres, Inglaterra) . 12 (19): 2243–63. doi :10.2217/fon-2016-0042. PMC 5066128. PMID  27381494 . 
  13. ^ Oo HZ, Seiler R, Black PC, Daugaard M (octubre de 2018). "Modificaciones postraduccionales en el cáncer de vejiga: expansión del repertorio de dianas tumorales". Oncología urológica . 38 (12): 858–866. doi :10.1016/j.urolonc.2018.09.001. PMID  30342880. S2CID  53041768.
  14. ^ Mata DA, Benhamida JK, Lin AL, Vanderbilt CM, Yang SR, Villafania LB, et al. (noviembre de 2020). "Paisaje genético y epigenético de glioblastomas de tipo salvaje IDH con fusiones FGFR3-TACC3". Acta Neuropathologica Communications . 8 (1): 186. doi : 10.1186/s40478-020-01058-6 . PMC 7653727 . PMID  33168106. 
  15. ^ "Acondroplasia". Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras (GARD) .
  16. ^ ab "gen FGFR3". Genetics Home Reference . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  17. ^ ab "Aprender sobre la acondroplasia". Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano . Consultado el 15 de julio de 2016 .
  18. ^ abc Karczeski B, Cutting GR (1993). Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (eds.). Displasia tanatofórica. Universidad de Washington, Seattle. PMID  20301540. Consultado el 17 de noviembre de 2018 . {{cite book}}: |work=ignorado ( ayuda )
  19. ^ Nissenbaum M, Chung SM, Rosenberg HK, Buck BE (agosto de 1977). "Enanismo tanatofórico. Dos informes de casos y revisión de la literatura". Pediatría clínica . 16 (8): 690–7. doi :10.1177/000992287701600803. PMID  872478. S2CID  30837380.
  20. ^ "Síndrome de Muenke (Identificación conceptual: C1864436)". MedGen . NCBI . Consultado el 18 de marzo de 2023 .
  21. ^ "Orphanet: Síndrome de Muenke". Orphanet . Consultado el 18 de marzo de 2023 .
  22. ^ Pal SK, Rosenberg JE, Hoffman-Censits JH, Berger R, Quinn DI, Galsky MD, et al. (julio de 2018). "Alteraciones de FGFR3". Cancer Discovery . 8 (7): 812–821. doi :10.1158/2159-8290.CD-18-0229. PMC 6716598 . PMID  29848605. 
    • James Nam (31 de mayo de 2018). "Un nuevo inhibidor de FGFR3 puede ser una nueva opción de tratamiento para el carcinoma urotelial metastásico". Cancer Therapy Advisor .
  23. ^ ab Santos-Ocampo S, Colvin JS, Chellaiah A, Ornitz DM (enero de 1996). "Expresión y actividad biológica del factor de crecimiento de fibroblastos de ratón-9". The Journal of Biological Chemistry . 271 (3): 1726–31. doi : 10.1074/jbc.271.3.1726 . PMID  8576175.
  24. ^ ab Chellaiah A, Yuan W, Chellaiah M, Ornitz DM (diciembre de 1999). "Mapeo de dominios de unión de ligandos en moléculas de receptores de factores de crecimiento de fibroblastos quiméricos. Múltiples regiones determinan la especificidad de unión de ligandos". The Journal of Biological Chemistry . 274 (49): 34785–94. doi : 10.1074/jbc.274.49.34785 . PMID  10574949.

Lectura adicional

  • Duperret EK, Oh SJ, McNeal A, Prouty SM, Ridky TW (2014). "Las mutaciones activadoras de FGFR3 causan hiperplasia leve en la piel humana, pero son insuficientes para provocar tumores cutáneos benignos o malignos". Cell Cycle . 13 (10): 1551–9. doi :10.4161/cc.28492. PMC  4050160 . PMID  24626198.
  • Schweitzer DN, Graham JM, Lachman RS, Jabs EW, Okajima K, Przylepa KA, et al. (enero de 2001). "Hallazgos radiográficos sutiles de acondroplasia en pacientes con síndrome de Crouzon con acantosis nigricans debido a una sustitución de Ala391Glu en FGFR3". American Journal of Medical Genetics . 98 (1): 75–91. doi :10.1002/1096-8628(20010101)98:1<75::AID-AJMG1010>3.0.CO;2-6. PMID  11426459.
  • Horton WA, Lunstrum GP (diciembre de 2002). "Mutaciones del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos en la acondroplasia y formas relacionadas de enanismo". Reseñas en Endocrine & Metabolic Disorders . 3 (4): 381–5. doi :10.1023/A:1020914026829. PMID  12424440. S2CID  7425804.
  • Bonaventure J, Silve C (noviembre de 2005). «[Displasias esqueléticas hereditarias y vías de señalización de FGFR3 y PTHR1]». Médecine/Sciences . 21 (11): 954–61. doi : 10.1051/medsci/20052111954 . PMID  16274647.
  • Hernández S, Toll A, Baselga E, Ribé A, Azua-Romeo J, Pujol RM, et al. (julio de 2007). "Mutaciones del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos en nevos epidérmicos y tumores de vejiga de bajo grado asociados". The Journal of Investigative Dermatology . 127 (7): 1664–6. doi : 10.1038/sj.jid.5700705 . PMID  17255960.
  • Olsen SK, Ibrahimi OA, Raucci A, Zhang F, Eliseenkova AV, Yayon A, et al. (enero de 2004). "Información sobre la base molecular de la autoinhibición del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos y la promiscuidad de unión al ligando". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (4): 935–40. Bibcode :2004PNAS..101..935O. doi : 10.1073/pnas.0307287101 . PMC  327120 . PMID  14732692.
  • Entrada en GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre síndromes de craneosinostosis relacionados con FGFR
  • Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre el síndrome de Muenke
  • Entrada en GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre hipocondroplasia
  • FGFR3+protein,+human en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P22607 (Receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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