N- formilmetionina-leucil-fenilalanina

La N -formilmetionil-leucil-fenilalanina ( fMLF , fMLP o N -formil-met-leu-phe ) es un tripéptido N - formilado y a veces se le denomina simplemente péptido quimiotáctico ; es un potente factor quimiotáctico de leucocitos polimorfonucleares (PMN)y también un activador de macrófagos . ^{[ 2 ]}

fMLF es el representante prototípico de la familia de oligopéptidos N -formilados , factores quimiotácticos. Se sabe que estos oligopéptidos son, o imitan las acciones de, los oligopéptidos N -formilados que (a) son liberados por bacterias tisulares, (b) atraen y activan leucocitos circulantes en la sangre al unirse a receptores específicos acoplados a proteínas G en estas células, y (c) de este modo dirigen la respuesta inflamatoria a los sitios de invasión bacteriana. fMLF participa en el mecanismo de inmunidad innata para la defensa del huésped contra patógenos .

El estudio de fMLF condujo al primer descubrimiento de un receptor leucocitario para un factor quimiotáctico, definió tres tipos diferentes de receptores de fMLF que tienen efectos complementarios y/o opuestos en las respuestas inflamatorias, así como muchas otras actividades, y ayudó a definir los mecanismos de acoplamiento estímulo-respuesta mediante los cuales diversos factores quimiotácticos y sus receptores acoplados a proteínas G inducen la función celular.

En 1887, Élie Metchnikoff observó que los leucocitos aislados de la sangre de varios animales eran atraídos por ciertas bacterias. ^{[ 3 ]} Pronto se propuso que esta atracción se debía a elementos solubles liberados por las bacterias ^{[ 4 ]} (véase Harris ^{[ 5 ]} para una revisión de esta área hasta 1953). Peter Ward, Elmer Becker, Henry Showell y sus colegas demostraron que estos elementos eran producidos por una variedad de bacterias gram positivas y gram negativas en crecimiento y eran de bajo peso molecular , es decir, por debajo de 3600 Dalton (unidades) . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} Estudios posteriores de Schiffmann y sus colegas encontraron que los cultivos de Escherichia coli en crecimiento liberaban oligopéptidos de entre 150 y 1500 daltons que parecían tener un grupo ácido carboxílico libre pero no un grupo amina libre . ^{[ 9 ]}

Dados estos indicios y el conocimiento de que las bacterias transcriben proteínas comenzando con N -formilmetionina, mientras que las células eucariotas inician principalmente la síntesis de proteínas con metionina no formilada, Schiffmann, Corcoran y Wahl teorizaron y luego demostraron que la N -formilmetionina y una serie de dipéptidos y tripéptidos de N -formilmetionina estimulaban la quimiotaxis de neutrófilos aislados de exudados peritoneales de conejo, así como de macrófagos aislados de exudados peritoneales de cobaya. ^{[ 10 ]} En estudios posteriores de varios oligopéptidos N- formilados, el fMLF demostró ser el más potente para estimular la quimiotaxis de neutrófilos de conejo. ^{[ 7 ]} Se descubrió que fMLF y una muestra de otros oligopéptidos N -formilados menos potentes estimulaban una amplia gama de funciones de los neutrófilos de conejo, tales como: la autoagregación transitoria de estas células en suspensión ^{[ 11 ]} y una caída igualmente transitoria de los neutrófilos circulantes cuando se inyectan en las venas de los conejos (estas respuestas resultan de un aumento en la adhesividad de los neutrófilos entre sí y/o al endotelio vascular); ^{[ 12 ]} la liberación (ver degranulación ) de enzimas unidas a gránulos intracelulares y otras moléculas citotóxicas antimicrobianas ; y la producción y liberación de especies reactivas de oxígeno citotóxicas como el superóxido y el peróxido de hidrógeno . ^{[ 7 ] [ 13 ]} Todas estas respuestas son parte de la línea de defensa inicial del sistema inmunitario innato contra las invasiones bacterianas.

Estudios posteriores encontraron que los genes de las mitocondrias y los cloroplastos de las células eucariotas, incluidas las mitocondrias humanas, liberan péptidos que contienen N -formil-metionilo con actividades quimiotácticas que imitan exactamente las de fMLF. ^{[ 14 ]} Estos péptidos formilados derivados de orgánulos son verdaderos análogos de fMLF que actúan a través de los receptores de fMLF para reclutar leucocitos sanguíneos circulantes y, por lo tanto, iniciar respuestas inflamatorias en sitios de daño celular y destrucción tisular no causados ​​por bacterias. ^{[ 15 ]} Así, fMLF puede actuar como una señal de búsqueda , liberada por células muertas o moribundas para atraer fagocitos a esas células, de modo que los fagocitos fagocitan las células muertas o moribundas, eliminando así el daño. ^{[ 14 ]} Se encontró que fMLF y otros oligopéptidos N -formilados eran igualmente activos en neutrófilos humanos. ^{[ 16 ] [ 17 ]} El alto grado de especificidad estructural de una amplia serie de péptidos formilados en la estimulación de estas respuestas de los neutrófilos, la unión específica de oligopéptidos N- formilados a los neutrófilos con afinidades que eran paralelas a sus potencias estimulantes, ^{[ 18 ]} la capacidad de la t -carbobenzoxi-fenilalanil-metionina para unirse a los neutrófilos pero no estimularlos y, por lo tanto, bloquear la unión de los neutrófilos y la actividad estimulante de los oligopéptidos N-formilados, ^{[ 19 ] [ 20 ]} y la capacidad de los oligopéptidos formilados para desensibilizar (es decir, volver no respondedores) las respuestas funcionales de los neutrófilos a sí mismos pero no tener capacidad o tener una capacidad menor para desensibilizar una gama de otros estímulos quimiotácticos ^{[ 21 ] [ 22 ]} proporcionaron una fuerte evidencia sugestiva de que los péptidos formilados actuaban en las células a través de un sistema receptor común y dedicado que difería de otros receptores de factores quimiotácticos.

Los estudios citados anteriormente llevaron a la clonación del receptor de péptido formilado 1 humano , un receptor acoplado a proteína G que se une a fMLF y otros oligopéptidos formilados para mediar sus acciones estimuladoras en neutrófilos humanos y de conejo. Posteriormente, también se clonaron los receptores de péptido formilado 2 y 3 basándose en las similitudes de su secuencia de aminoácidos con la del receptor de péptido formilado 1. Los receptores de péptido formilado 2 y 3 tienen capacidades muy diferentes para unirse y responder a oligopéptidos formilados, incluido fMLF, en comparación con el receptor de péptido formilado 1 y entre sí, y tienen funciones muy diferentes a las del receptor de péptido formilado 1. ^{[ 23 ]}

• N-formilmetionina leucil-fenilalanina en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.