Fibronectina

La fibronectina es una glicoproteína de alto peso molecular (~500-~600 kDa ) ^{[ 5 ]} de la matriz extracelular que se une a proteínas receptoras transmembrana llamadas integrinas . ^{[ 6 ]} La fibronectina también se une a otras proteínas de la matriz extracelular como el colágeno , la fibrina y los proteoglicanos de heparán sulfato (por ejemplo, sindecanos ) .

La fibronectina existe como un dímero de proteína , que consta de dos monómeros casi idénticos unidos por un par de enlaces disulfuro . ^{[ 6 ]} La proteína fibronectina se produce a partir de un solo gen, pero el empalme alternativo de su pre-ARNm conduce a la creación de varias isoformas .

En los vertebrados existen dos tipos de fibronectina : ^{[ 6 ]}

• La fibronectina plasmática soluble (anteriormente llamada "globulina insoluble en frío" o CIg) es un componente proteico importante del plasma sanguíneo (300 μg/ml) y es producida en el hígado por los hepatocitos .
• La fibronectina celular insoluble es un componente principal de la matriz extracelular. Es secretada por diversas células , principalmente fibroblastos , como un dímero de proteína soluble y posteriormente se ensambla en una matriz insoluble mediante un complejo proceso mediado por células.

La fibronectina desempeña un papel fundamental en la adhesión , el crecimiento , la migración y la diferenciación celular , y es importante para procesos como la cicatrización de heridas y el desarrollo embrionario . ^{[ 6 ]} La alteración de la expresión , la degradación y la organización de la fibronectina se ha asociado con diversas patologías , como el cáncer, la artritis y la fibrosis . ^{[ 7 ] [ 8 ]}

La fibronectina existe como un dímero proteico, compuesto por dos cadenas polipeptídicas casi idénticas unidas por un par de enlaces disulfuro en el extremo C-terminal . ^{[ 9 ]} Cada subunidad de fibronectina tiene un peso molecular de ~230–~275 kDa ^{[ 10 ]} y contiene múltiples copias de tres tipos de módulos : tipo I, II y III. Los tres módulos están compuestos por dos láminas β antiparalelas que dan lugar a una estructura de sándwich β ; sin embargo, los módulos de tipo I y II se estabilizan mediante enlaces disulfuro intracatenarios, mientras que los módulos de tipo III no contienen enlaces disulfuro. La ausencia de enlaces disulfuro en los módulos de tipo III les permite desplegarse parcialmente bajo la acción de una fuerza. ^{[ 11 ]}

Tres regiones de empalme variable ocurren a lo largo del protómero de fibronectina . Uno o ambos módulos de tipo III "extra" (EIIIA y EIIIB) pueden estar presentes en la fibronectina celular, pero nunca están presentes en la fibronectina plasmática. Existe una región V "variable" entre III _14-15 (el módulo de tipo III 14 y 15). La estructura de la región V es diferente de los módulos de tipo I, II y III, y su presencia y longitud pueden variar. La región V contiene el sitio de unión para las integrinas α4β1 . Está presente en la mayoría de la fibronectina celular, pero solo una de las dos subunidades en un dímero de fibronectina plasmática contiene una secuencia de la región V.

Los módulos están organizados en varios dominios funcionales y de unión a proteínas a lo largo de la longitud de un monómero de fibronectina . Hay cuatro dominios de unión a fibronectina, que permiten que la fibronectina se asocie con otras moléculas de fibronectina. ^{[ 9 ]} Uno de estos dominios de unión a fibronectina, I _1–5 , se denomina "dominio de ensamblaje" y es necesario para el inicio del ensamblaje de la matriz de fibronectina. Los módulos III _9–10 corresponden al "dominio de unión celular" de la fibronectina. La secuencia RGD (Arg–Gly–Asp) se encuentra en III ₁₀ y es el sitio de unión celular a través de las integrinas α5β1 y αVβ3 en la superficie celular. El "sitio de sinergia" se encuentra en III ₉ y tiene un papel en la modulación de la asociación de la fibronectina con las integrinas α5β1 . ^{[ 12 ]} La fibronectina también contiene dominios para la unión a fibrina (I _1–5 , I _10–12 ), unión a colágeno (I _6–9 ), unión a fibulina-1 (III _13–14 ), unión a heparina y unión a sindecano (III _12–14 ). ^{[ 9 ]}

La fibronectina tiene numerosas funciones que aseguran el funcionamiento normal de los organismos vertebrados . ^{[ 6 ]} Está involucrada en la adhesión , el crecimiento , la migración y la diferenciación celular . La fibronectina celular se ensambla en la matriz extracelular , una red insoluble que separa y sostiene los órganos y tejidos de un organismo.

La fibronectina desempeña un papel crucial en la cicatrización de heridas . ^{[ 13 ] [ 14 ]} Junto con la fibrina , la fibronectina plasmática se deposita en el sitio de la lesión, formando un coágulo sanguíneo que detiene el sangrado y protege el tejido subyacente . A medida que continúa la reparación del tejido lesionado, los fibroblastos y macrófagos comienzan a remodelar el área, degradando las proteínas que forman la matriz provisional del coágulo sanguíneo y reemplazándolas con una matriz que se asemeja más al tejido normal circundante. Los fibroblastos secretan proteasas , incluidas las metaloproteinasas de matriz , que digieren la fibronectina plasmática, y luego los fibroblastos secretan fibronectina celular y la ensamblan en una matriz insoluble . Se ha sugerido que la fragmentación de la fibronectina por proteasas promueve la contracción de la herida, un paso crítico en la cicatrización de heridas . La fragmentación de la fibronectina expone aún más su región V, que contiene el sitio para la unión de la integrina α4β1 . Se cree que estos fragmentos de fibronectina mejoran la unión de las células que expresan la integrina α4β1, lo que les permite adherirse a la matriz circundante y contraerla con fuerza.

La fibronectina es necesaria para la embriogénesis , y la inactivación del gen de la fibronectina produce letalidad embrionaria temprana. ^{[ 15 ]} La fibronectina es importante para guiar la adhesión y migración celular durante el desarrollo embrionario . En el desarrollo de los mamíferos , la ausencia de fibronectina provoca defectos en el desarrollo mesodérmico , del tubo neural y vascular . De manera similar, la ausencia de una matriz de fibronectina normal en anfibios en desarrollo causa defectos en la formación del mesodermo e inhibe la gastrulación . ^{[ 16 ]}

La fibronectina también se encuentra en la saliva humana normal, lo que ayuda a prevenir la colonización de la cavidad oral y la faringe por bacterias patógenas . ^{[ 17 ]}

La fibronectina celular se ensambla en una matriz fibrilar insoluble en un proceso complejo mediado por células. ^{[ 18 ]} El ensamblaje de la matriz de fibronectina comienza cuando los dímeros de fibronectina solubles y compactos son secretados por las células, a menudo fibroblastos . Estos dímeros solubles se unen a los receptores de integrina α5β1 en la superficie celular y ayudan a agrupar las integrinas. La concentración local de fibronectina unida a integrinas aumenta, lo que permite que las moléculas de fibronectina unidas interactúen más fácilmente entre sí. Luego, comienzan a formarse fibrillas cortas de fibronectina entre células adyacentes. A medida que avanza el ensamblaje de la matriz, las fibrillas solubles se convierten en fibrillas insolubles más grandes que componen la matriz extracelular .

La transición de la fibronectina de fibrillas solubles a insolubles se produce cuando se exponen sitios de unión crípticos a lo largo de una molécula de fibronectina unida. Se cree que las células estiran la fibronectina tirando de sus receptores de integrina unidos a ella. Esta fuerza despliega parcialmente el ligando de fibronectina , desenmascarando los sitios de unión crípticos y permitiendo que las moléculas de fibronectina cercanas se asocien. Esta interacción fibronectina-fibronectina permite que las fibrillas solubles asociadas a la célula se ramifiquen y se estabilicen en una matriz de fibronectina insoluble .

Se ha demostrado que una proteína transmembrana, CD93 , es esencial para el ensamblaje de la matriz de fibronectina (fibrilogénesis) en células endoteliales sanguíneas dérmicas humanas. ^{[ 19 ]} En consecuencia, la inactivación de CD93 en estas células provocó la interrupción de la fibrilogénesis de la fibronectina. Además, las retinas de ratones con deficiencia de CD93 mostraron una matriz de fibronectina alterada en el frente de brote retiniano. ^{[ 19 ]}

Se han observado varios cambios morfológicos en tumores y líneas celulares derivadas de tumores que se han atribuido a la disminución de la expresión de fibronectina , al aumento de la degradación de fibronectina y/o a la disminución de la expresión de receptores de unión a fibronectina , como las integrinas α5β1 . ^{[ 20 ]}

La fibronectina se ha relacionado con el desarrollo del carcinoma . ^{[ 21 ]} En el carcinoma de pulmón , la expresión de fibronectina está aumentada, especialmente en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas . La adhesión de las células del carcinoma de pulmón a la fibronectina aumenta la tumorigenicidad y confiere resistencia a los agentes quimioterapéuticos inductores de apoptosis . Se ha demostrado que la fibronectina estimula los esteroides gonadales que interactúan con los receptores de andrógenos de vertebrados , los cuales son capaces de controlar la expresión de la ciclina D y genes relacionados involucrados en el control del ciclo celular . Estas observaciones sugieren que la fibronectina puede promover el crecimiento/supervivencia del tumor de pulmón y la resistencia a la terapia, y podría representar una nueva diana para el desarrollo de nuevos fármacos anticancerígenos .

La fibronectina 1 actúa como un biomarcador potencial de radiorresistencia ^{[ 22 ]} y para el pronóstico pancáncer. ^{[ 23 ]}

La fusión FN1-FGFR1 es frecuente en tumores mesenquimales fosfatúricos. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

La fibronectina tiene efectos profundos en la cicatrización de heridas , incluyendo la formación de un sustrato adecuado para la migración y el crecimiento de las células durante el desarrollo y la organización del tejido de granulación , así como la remodelación y resíntesis de la matriz del tejido conectivo. ^{[ 26 ]} La importancia biológica de la fibronectina in vivo se estudió durante el mecanismo de cicatrización de heridas. ^{[ 26 ]} Los niveles plasmáticos de fibronectina disminuyen en la inflamación aguda o después de un traumatismo quirúrgico y en pacientes con coagulación intravascular diseminada . ^{[ 27 ]}

La fibronectina se encuentra en la matriz extracelular de los tejidos embrionarios y adultos (no en las membranas basales de los tejidos adultos), pero puede estar más ampliamente distribuida en las lesiones inflamatorias. Durante la coagulación sanguínea, la fibronectina permanece asociada al coágulo, unida covalentemente a la fibrina con la ayuda del Factor XIII (factor estabilizador de la fibrina). ^{[ 28 ] [ 29 ]} Los fibroblastos desempeñan un papel fundamental en la cicatrización de heridas al adherirse a la fibrina. La adhesión de los fibroblastos a la fibrina requiere fibronectina, y es más fuerte cuando la fibronectina está unida a la fibrina. Los pacientes con deficiencias del Factor XIII presentan alteraciones en la cicatrización de heridas, ya que los fibroblastos no crecen bien en la fibrina que carece de Factor XIII. La fibronectina promueve la fagocitosis de partículas tanto por macrófagos como por fibroblastos. La deposición de colágeno en el sitio de la herida por los fibroblastos se produce con la ayuda de la fibronectina. También se observó que la fibronectina estaba estrechamente asociada con las fibrillas de colágeno recién depositadas . Basándonos en el tamaño y las características de tinción histológica de las fibrillas, es probable que, al menos en parte, estén compuestas de colágeno tipo III ( reticulina ). Un estudio in vitro con colágeno nativo demostró que la fibronectina se une al colágeno tipo III en lugar de a otros tipos. ^{[ 30 ]}

Se demostró que una variación genética específica en el gen de la fibronectina reduce el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en un estudio multicéntrico, multiétnico, de epidemiología genética y genómica funcional. Se cree que este efecto se debe a que mejora la capacidad del cerebro para eliminar los desechos tóxicos y la acumulación de proteínas a través de la barrera hematoencefálica. ^{[ 31 ]}

Además de la integrina, la fibronectina se une a muchas otras moléculas del huésped y de otros organismos. Por ejemplo, se ha demostrado que interactúa con proteínas como la fibrina , la tenascina , el TNF-α, la BMP-1, la NSP-4 del rotavirus y muchas proteínas bacterianas que se unen a la fibronectina (como la FBP-A; FBP-B en el dominio N-terminal), así como con el glicosaminoglicano heparán sulfato .

pUR4 es un péptido recombinante que se sabe que inhibe la polimerización de la fibronectina en varios tipos de células, incluyendo fibroblastos y células endoteliales . ^{[ 32 ]}

Se ha demostrado que la fibronectina interactúa con:

• CD44 ^{[ 33 ]}
• COL7A1 , ^{[ 34 ] [ 35 ]}
• LPA , ^{[ 36 ]}
• IGFBP3 , ^{[ 37 ] [ 38 ]}
• TNC , ^{[ 39 ]} y
• TRIB3 . ^{[ 40 ]}

• fibronectina fetal
• Dominio de fibronectina tipo I
• Dominio de fibronectina tipo II
• Dominio de fibronectina tipo III
• Monobody , un mimético de anticuerpo diseñado basado en la estructura del dominio de fibronectina tipo III.
• Moléculas de adhesión al sustrato

• Fibronectina, una molécula de adhesión extracelular
• La proteína fibronectina
• Fibronectina en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Interacciones moleculares de la fibronectina
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P02751 (Fibronectina humana) en el PDBe-KB .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P11276 (fibronectina de ratón) en el PDBe-KB .