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Articulo de referencia

Lipoxina

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Una lipoxina ( LX o Lx ), acrónimo de producto de interacción de la lipoxigenasa , es un metabolito autacoide bioactivo del ácido araquidónico producido por varios tipos de células. Se clasifican como eicosanoides no clásicos y miembros de la familia de mediadores pro-resolutivos especializados (SPM) de metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA). Al igual que otros SPM, las LX se forman durante una respuesta inflamatoria y actúan para resolverla. Las primeras lipoxinas identificadas fueron la lipoxina A 4 (LXA 4 ) y la lipoxina B 4 (LXB 4 ), seguidas de sus respectivos epímeros , las epi-lipoxinas 15-epi-LXA 4 y 15-epi-LXB 4 .

Historia

LXA 4 y LXB 4 fueron descritas por primera vez por Charles Serhan , Mats Hamberg y Bengt Samuelsson en 1984. [ 1 ] Informaron que los neutrófilos de la sangre humana , cuando son estimulados, producen estas dos lipoxinas y que los neutrófilos, cuando son estimulados por cualquiera de las LX, generan anión superóxido (O 2 − ) y respuestas de degranulación . Ambas respuestas se consideran proinflamatorias, ya que, si bien están dirigidas a neutralizar patógenos invasores y digerir material extraño, pueden contribuir a dañar los tejidos del huésped y, por lo tanto, prolongar y promover una mayor inflamación. Sin embargo, estudios posteriores encontraron que estas lipoxinas, así como sus epímeros, epi-LXA 4 y LXB 4 , actúan principalmente para atenuar y resolver la inflamación, es decir, son agentes de señalización celular antiinflamatorios .

Bioquímica

Las lipoxinas se derivan enzimáticamente del ácido araquidónico , un ácido graso ω-6 . Estructuralmente, se definen como metabolitos del ácido araquidónico que contienen tres residuos hidroxilo (también denominados residuos hidroxilo) y cuatro enlaces dobles . Esta definición estructural las distingue de otros mediadores pro-resolutivos especializados (SPM), como las resolvinas , las neuroprotectinas y las maresinas . Todos estos SPM tienen actividades y funciones similares, aunque no necesariamente idénticas, a las de las lipoxinas. [ 2 ] [ 3 ]

Síntesis

La formación de LX se conserva en una amplia gama de especies animales, desde peces hasta humanos. [ 4 ] La biosíntesis de los LX requiere dos ataques enzimáticos separados sobre el ácido araquidónico (AA). Un ataque implica la unión de un residuo hidroperoxi (-O-OH) al carbono 15, la conversión de esta especie a un epóxido 14,15 y la resolución de este epóxido para formar productos 14,15-dihidroxi-eicosatetraenoato o 15-hidroxi-eicosatetraenoato. Este paso es catalizado por enzimas con actividad 15-lipoxigenasa , que en humanos incluye ALOX15 , ALOX12 , la ciclooxigenasa 2 tratada con aspirina y los citocromos P450 de las subclases microsomales, mitocondriales o bacterianas. ALOX15B también puede llevar a cabo este metabolismo. El otro punto de ataque enzimático forma un epóxido 5,6 que se resuelve en productos de 5,6-dihidroxi-eicosatetraenoato o 5-hidroxi-eicosatetraenoato; este paso es catalizado por la 5-lipoxigenasa (ALOX5). En consecuencia, estas oxigenaciones dobles producen 5,6,15-trihidroxi- o 5,14,15-trihidroxi-eicosatetraenoatos. [ 5 ] [ 6 ] Las oxigenaciones dobles pueden llevarse a cabo dentro de un solo tipo de célula que posee ALOX5 y una enzima con actividad de 15-lipoxigenasa o, alternativamente, por dos tipos de células diferentes, cada una de las cuales posee una de estas actividades enzimáticas. En la última vía biosintética transcelular , un tipo de célula forma el 5,6-dihidroxi-, 5-hidroxi-, 14,15-dihidroxi- o un 15-hidroxi-eicosatetraenoato, y luego pasa este intermediario a un segundo tipo de célula, que lo metaboliza al producto LX final. [ 7 ] Por ejemplo, los LX son formados por plaquetas que, al carecer de ALOX5, no pueden sintetizarlos. En cambio, los neutrófilos forman el 5,6-epóxido leucotrieno A 4 (LTA 4 ) a través de ALOX5, y lo pasan a las plaquetas que luego lo reducen a un producto 5,6-dihidroxi-eicosatetraenoato y lo metabolizan aún más a través de ALOX12 para formar el producto 15-hidroxi, LXA 4 . [ 5 ] Los dos LX se distinguen de sus epímeros 15-epi-LTX por sus fórmulas estructurales:

  • LxA 4 : ácido 5 S ,6 R ,15 S -trihidroxi-7 E ,9 E ,11 Z ,13 E -eicosatetraenoico
  • LxB4: 5S,14R,15S-trihydroxy-6E,8Z,10E,12E-eicosatetraenoic acid
  • 15-epi-LxA4: 5S,6R,15R-trihydroxy-7E,9E,11Z,13E-eicosatetraenoic acid
  • 15-epi-LxB4: 5S,14R,15R-trihydroxy-6E,8Z,10E,12E-eicosatetraenoic acid

Note that the two LXs have their 15-hydroxyl residues in the Schirality configuration because all of the ALOX enzymes form 15S-hydroxy AA products. In contrast, the 15-hydroxy residues of the two epi-LXs are 15R chirality products because they are synthesized by aspirin-treated cyclooxygenase 2 or the microsomal, mitochondrial, or bacterial cytochrome P450s; these enzymes form almost entirely or partly 15R-hydroxy products.[5] (15-Epi-LxA4 and 15-epi-LxB4 are sometimes termed AT-LxA4 and AT-LxB4, respectively, when acknowledging their formation by aspirin-treated cyclooxygenase 2, i.e. by Aspirin-Triggered cyclooxygenase 2.)

In addition to the pathways cited above, other transcellular metabolic routes have been shown to make LXs. For example, 5-lipoxygenase (i.e. ALOX5) in neutrophils and 15-lipoxygenase-1 (i.e. ALOX15) in immature erythrocytes and reticulocytes operate in series to form LxA4 and LxB4; this pathway also occurs in serial interactions between neutrophils and eosinophils; between epithelium or M2 macrophages/monocytes and neutrophils; and endothelium or skeletal muscle and neutrophils.[5][6][7]

Stimulation of synthesis

The lipoxins commonly form as a consequence of stimulating the production of pro-inflammatory arachidonic acid metabolites. However, certain cytokines such as IFN-γ and IL-1β further increase production of the lipoxins (as well as other anti-inflammatory PUFA metabolites and proteins, e.g. IL4).[8]

Further metabolism

LXs are rapidly metabolized, mainly by macrophages, to inactive products by being oxidized at carbon 15 to form 15-keto (also termed 15-oxo) LX products by a 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase; 15-oxo-LXA4 may be further metabolized to 13,14-dihydro-LXA4 by an oxidoreductase. 15-Epi-LXA4 and 15-epi-LXB4 are more resistant to the dehydrogenation enzyme than their LX epimers.[4] In consequence of the operation of this anabolic pathway, LXs have very short half-lives in vivo. The epi-LXs have longer in vivo half-lives and thereby greater potencies than their LX epimers, and synthetic lipoxins that are metabolically resistant to this pathway have been prepared, used in animal models to study LX activities, and tested as potential therapeutic agents in animals and humans.[5][7]

Similar to various other AA metabolites such as LTA4 and 5-oxo-eicosatetraenoic acid, cells and tissues may convert LXs to 20-hydroxy products by omega oxidation; they also have been shown to ligate LXA4 to glutathione to form cysteinyl-lipoxins, initially LXC4, which is then sequentially metabolized to LXD4 and LXE4.[9] The role of these pathways in limiting or contributing to the activity of the LXs has not been fully evaluated.

Endocannabinoid system

The anti-inflammatory lipid lipoxin A4 is an endogenous allosteric enhancer of the CB1cannabinoid receptor. Lipoxin A4 enhances the affinity of anandamide at this receptor to exert cannabimimetic effects in the brain, by allosterically enhancing AEA signaling and thereby potentiating the effects of this endocannabinoid both in vitro and in vivo. In addition to this, LXA4 displays a CB1 receptor-dependent protective effect against β-amyloid-induced spatial memory impairment in mice.[10]

Lipoxin analogs

Los análogos sintéticos de LX relativamente estables, es decir metabólicamente resistentes, y los 15-epi-LXA 4 activados por aspirina pueden imitar muchas de las acciones antiinflamatorias deseables y "pro-resolución" de los LX nativos y se están probando para uso clínico. [ 11 ] [ 12 ] Estructuralmente, estos análogos de LX a menudo imitan a los LX al ser o parecerse mucho a un ácido graso trihidroxi de 20 carbonos, pero son resistentes a la inactivación metabólica de la 15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa al tener una modificación estructural voluminosa u otra cerca de sus residuos 15-hidroxi. [ 5 ] Por ejemplo, ciertos análogos simplemente alteran la estructura de un LX al: reemplazar un átomo de hidrógeno con un residuo metilo en el carbono 15 en LXA 4 para formar 15-metil-LXA 4 ; cambiar los últimos 4 carbonos de LXA 4 o 15-epi-LXA 4 a un residuo 1-fenoxi o un residuo 1-fenoxi-4-fluoro para formar 16-fenoxi-LX 4 , 15-epi-15-fenoxi-LXA 4 , 16-(para-fluoro-fenoxi-LXA 4 , o 15-epi-16-(para-fluoro-fenoxi-LXA 4 ; y formar un enlace entre el carbono 9 y el carbono 14 de LXA 4 para formar un análogo de anillo fenilo interno denominado LXA 4 aromático ; otros análogos estructurales más complejos en desarrollo incluyen análogos de 15-epi-LXA 4 denominados ZK-142 y ZK994. [ 5 ]

Actividad biológica

Estudios celulares

En las fases iniciales de muchas respuestas inflamatorias agudas, los tejidos dañados, los patógenos invasores y otros eventos locales provocan que las células cercanas produzcan y liberen metabolitos proinflamatorios derivados del ácido araquidónico, tales como: leucotrienos (LT), por ejemplo, LTB₄ , LTC₄ , LTD₄ y LTE₄ ; ácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETE), por ejemplo, 5-HETE y 12-HETE ; y oxoeicosanoides (oxo-ETE), por ejemplo, ácido 5-oxo-eicosatetraenoico (5-oxo-ETE) y 12-oxo-ETE. Estos metabolitos actúan directa o indirectamente para reclutar leucocitos circulantes, macrófagos tisulares y células dendríticas tisulares al sitio del tejido afectado. La consiguiente congregación de los diversos tipos celulares promueve vías transcelulares en la formación de mediadores pro-resolutivos especializados (SPM), incluidos los LX, que luego proceden a estimular respuestas celulares y tisulares que tienden a revertir las acciones de los mediadores proinflamatorios, atenuar y revertir la respuesta inflamatoria e iniciar la reparación tisular. [ 13 ]

LXA 4 y 15-epi-LXA 4 son ligandos de receptores de alta afinidad y activadores del receptor FPR2 . FPR2, que ahora se denomina receptor ALX, ALX/FPR o ALX/FPR2, es un receptor acoplado a proteína G inicialmente identificado como un receptor para el factor quimiotáctico de leucocitos , N-formilmetionina-leucil-fenilalanina (FMLP), basándose en su similitud de secuencia de aminoácidos con el receptor FMLP conocido, FPR1 . Al menos seis homólogos de este receptor se encuentran en ratones. ALX/FPR es un receptor promiscuo (es decir, que interactúa con diversos ligandos) que se une y es activado por otros ligandos que incluyen: a) varios oligopéptidos N-formil que, como FMLP, son liberados por microbios y mitocondrias o son análogos de los liberados por microbios y mitocondrias; b) oligopéptidos no formil derivados de microbios; c) ciertos polipéptidos que están asociados con el desarrollo de amiloidosis crónica y/o inflamación, incluyendo las proteínas amiloide sérica A (SAA), un péptido de 42 aminoácidos de la forma beta amiloide denominado Aβ42, humanina y un fragmento soluble escindido (aminoácidos 274–388) del receptor de uroquinasa ; y d) otros SPM, incluyendo las resolvinas RvD1, RvD2, RvD5, AT-RvD1 y RvD3 (ver Mediadores pro-resolutivos especializados ). [ 5 ] [ 7 ] [ 14 ]

LXA 4 y 15-epi-LXA 4 inhiben la quimiotaxis , la transmigración , la generación de superóxido, la activación de NF-κB y/o la generación de citocinas proinflamatorias (p. ej. IL8 , IL13 , IL12 e IL5 ) por neutrófilos, eosinófilos, monocitos , células linfoides innatas y/o macrófagos , así como suprimen la proliferación y la producción de anticuerpos IgM e IgG por linfocitos B. Estas acciones parecen implicar la estimulación de vías de señalización antiinflamatorias, pero también el bloqueo de las acciones de otros ligandos ALX/FPR que simulan vías proinflamatorias. [ 5 ] [ 6 ] [ 13 ] [ 15 ] Los ratones transgénicos que sobreexpresan ALX/FPR exhiben respuestas inflamatorias marcadamente reducidas a diversos estímulos. [ 4 ] LXA 4 y 15-epi-LXA 4 , cuando se administran por vía intratecal en roedores, suprimen la percepción del dolor inflamatorio; esta acción puede implicar al receptor ALX/FPR, cuya presencia se ha demostrado en los astrocitos espinales del animal de prueba y, según estudios realizados con 15-epi-LXA, la inhibición del complejo de señalización del inflamasoma NALP1 . [ 6 ] [ 16 ]

Mediante mecanismos que aún no se han identificado claramente, los dos LX también: a) estimulan la capacidad de los leucocitos y las células epiteliales de las vías respiratorias para matar bacterias; b) bloquean la producción de la citocina proinflamatoria TNFα , mientras que aumentan la producción de la citocina antiinflamatoria CCR5 por los linfocitos T ; c) mejoran la capacidad de los monocitos y macrófagos para fagocitar (es decir, ingerir) y, por lo tanto, eliminar los neutrófilos y eosinófilos apoptóticos potencialmente dañinos de los sitios inflamatorios (véase Eferocitosis ), ya sea afectando directamente a estas células o estimulando a las células NK para que lo hagan; d) hacen que varios tipos de células reduzcan la producción de especies reactivas de oxígeno proinflamatorias y la expresión de moléculas de adhesión celular y aumenten la producción del inhibidor plaquetario PGI2 y del vasodilatador óxido nítrico ; e) inhiben la producción de citocinas proinflamatorias por las células mesangiales , los fibroblastos y otros tipos de células proinflamatorias; y f) reducen la percepción del dolor debido a la inflamación. [ 5 ] [ 6 ] [ 13 ] [ 15 ]

LXA 4 y 15-epi-LXA 4 también actúan movilizando factores de transcripción que regulan la expresión de varios genes reguladores de la inflamación. LXA 4 estimula varios tipos de células para promover la entrada de Nrf2 al núcleo y, por lo tanto, para aumentar la expresión de genes como la hemooxigenasa-1 (HMOX1), que aumenta la producción del agente de señalización gaseoso antiinflamatorio, monóxido de carbono, y genes involucrados en la síntesis de glutatión , un producto que neutraliza el estrés oxidativo y el daño tisular inducido por oxidantes. [ 17 ] [ 18 ] Los análogos estructurales metabólicamente resistentes de LXB 4 y 15-epi-LXA 4 inhiben la formación de peroxinitrito (es decir ONOO − ) para atenuar la movilización de los factores de transcripción NFκB y AP-1 al reducir su acumulación en el núcleo de neutrófilos, monocitos y linfocitos; NFκB y AP-1 aumentan la expresión de genes proinflamatorios. Los dos LXB también desencadenan la activación de las proteínas supresoras de la señalización de citoquinas (ver proteínas SOCS ) que, a su vez, inhiben la activación de los factores de transcripción de la proteína STAT que regulan positivamente muchos genes que producen productos proinflamatorios. [ 7 ]

LXA 4 y 15-epi-LXA 4 también son antagonistas de alta afinidad del receptor de leucotrieno cisteinílico 1 para el cual los leucotrienos (LT) LTC 4 , LTD 4 y LTE 4 son agonistas , es decir, los tres leucotrienos se unen y por lo tanto estimulan la contracción del músculo liso, la quimiotactaxis de eosinófilos, la secreción de glándulas mucosas y varias otras respuestas proalérgicas en las células del pulmón, la piel y otros tejidos. [ 4 ] [ 19 ] (CysLT1 y ATX/FPR2 tienen una identidad de secuencia de aminoácidos del 47%. [ 19 ] ) La capacidad de estos LX para bloquear las acciones de los tres LT puede contribuir a su capacidad para resolver reacciones alérgicas; Por ejemplo, la LXA4 relaja la contracción del músculo liso causada por los leucotrienos cisteinílicos en el ensayo de la bolsa de la mejilla del hámster y un análogo de 15-epi-LXAA 4 metabólicamente resistente inhibe potentemente la hipersensibilidad e inflamación de las vías respiratorias inducidas por alérgenos en un modelo de ratón. [ 4 ] [ 19 ] [ 20 ]

A concentraciones más altas (>30 nmol/litro), LXA 4 se une a AHR , el receptor de hidrocarburos arílicos; tras esta unión, AHR entra en el núcleo, donde se une al translocador nuclear de AhR (ARNT). El complejo AHR/ARNT se une a elementos de respuesta a xenobióticos para activar la transcripción de genes, la mayoría de los cuales están implicados principalmente en el metabolismo de xenobióticos . Estos genes incluyen SOCS2 (es decir, supresor de la señalización de citoquinas 2), CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 , la subunidad Ya de la glutatión S-transferasa , la quinona oxidorreductasa, la UDP-glucuronosiltransferasa y la aldehído deshidrogenasa de la familia 3, miembro A1 . Esta actividad de LXA 4 solo se ha demostrado en células murinas. [ 21 ] [ 22 ]

LXA 4 se une al receptor de estrógeno alfa y lo activa , con una IC50 de 46 nM. Se demostró que LXA 4 y ATLa activan respuestas transcripcionales y funcionales (fosfatasa alcalina y proliferación) a través de ERα en células epiteliales endometriales humanas in vitro y en tejido uterino de ratón in vivo . Curiosamente, LXA 4 también demostró potencial antiestrogénico, atenuando significativamente la actividad inducida por E2. En un modelo de ratón de endometriosis, concentraciones fisiológicamente relevantes de ATLa causaron una reducción en el tamaño de la lesión e impactaron la producción de mediadores inflamatorios. Las moléculas reguladas a través de ERα también se vieron afectadas, lo que implica que Lipoxin A 4 y sus análogos, al inhibir tanto las vías proliferativas como las inflamatorias, podrían considerarse como posibles agentes terapéuticos. [ 23 ] [ 24 ]

Las acciones de LXB 4 y 15-epi-LXB 4 han sido mucho menos definidas que las de sus análogos LXA 4. Se desconoce su mecanismo de estimulación de las células diana (por ejemplo, receptores). Se ha demostrado que uno o ambos análogos inhiben el reclutamiento de neutrófilos a los sitios de inflamación, inhiben la citotoxicidad de las células NK , estimulan el reclutamiento de monocitos a los sitios inflamatorios, mejoran la fagocitosis de los macrófagos y suprimen la percepción del dolor inflamatorio en roedores. [ 5 ] [ 6 ] [ 25 ]

Estudios con modelos animales

Inflamación no infecciosa

Se ha demostrado que una o más lipoxinas o sus análogos suprimen, limitan la gravedad y/o aumentan la supervivencia en múltiples enfermedades inflamatorias y alérgicas en estudios con modelos de ratones y ratas. Estos estudios incluyen modelos de endometriosis inducida experimentalmente , [ 26 ] colitis , peritonitis , pancreatitis , inflamación renal y glomerulonefritis , asma pulmonar , lesión pulmonar inducida por ácido, fibrosis quística , pleuritis , inflamación cerebral y el componente inflamatorio de la enfermedad de Alzheimer , lesiones por isquemia-reperfusión vascular en varios órganos, incluyendo el corazón y las extremidades posteriores, rechazo de trasplantes de corazón, riñón y médula ósea , artritis , dermatitis , periodontitis , inflamación de la córnea y dolor basado en la inflamación, hiperalgesia , [ 5 ] [ 7 ] y diabetes / enfermedad cardiovascular . [ 27 ]

Las lipoxinas tienen efectos protectores en modelos animales de inflamación de origen infeccioso:

Sin embargo, las lipoxinas también produjeron efectos nocivos en estos modelos: la infección por aerosol con Mycobacterium tuberculosis en ratones transgénicos deficientes en ALOX5, que contribuye a la síntesis de LX, mostró una inflamación mucho menos grave y una mejor supervivencia que los ratones de control; [ 29 ] y el tratamiento de los ratones transgénicos con LXA 4 oral revirtió el efecto protector de la deleción de ALOX5. [ 29 ]

Estudios en humanos

Estudios preclínicos

Se han detectado LX y epi-LX en diversos tejidos humanos que experimentan una amplia gama de reacciones inflamatorias, reacciones alérgicas y otras afecciones, como en la sangre de pacientes sometidos a angioplastia coronaria o ejercicio extenuante. [ 5 ] [ 6 ] [ 25 ] LXA 4 inhibe la acción contráctil bronquial de LTC4 y relaja los bronquios precontraídos en individuos asmáticos. [ 4 ]

El herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV) causa la transformación maligna de las células humanas y es responsable del sarcoma de Kaposi y del linfoma primario de efusión , dos tipos de cáncer que afectan particularmente a las personas infectadas con el VIH . Los estudios realizados en células humanas de sarcoma de Kaposi y linfoma primario de efusión revelan que:

  • El KSHV promueve la producción de citocinas proinflamatorias, lipoxigenasas, ciclooxigenasa y metabolitos de estas dos últimas clases de enzimas, al tiempo que suprime la producción de agentes de señalización antiinflamatorios como la LXA 4 , aparentemente como una estrategia para promover su latencia y su capacidad de transformación maligna;
  • Las células del sarcoma de Kaposi y del linfoma de efusión primaria expresan el receptor ALX/FPR; y
  • El tratamiento de estas últimas células con LXA 4 o 15-epi-LXA 4 revierte este perfil pro-malignidad de la señalización proinflamatoria mediante un mecanismo dependiente de ALX/FPR.

Estos estudios sugieren que los dos LX o sus análogos deberían probarse para su posible uso en el tratamiento de las dos neoplasias malignas. [ 7 ] [ 30 ]

Estudios clínicos

En un ensayo controlado aleatorizado , la aplicación tópica de 15-epi-LXA 4 o un análogo comparativamente estable de LXB 4 , 15 R/S -metil-LXB 4 , redujo la gravedad del eccema en un estudio de 60 lactantes. [ 31 ] [ 32 ]

En 2015, BLXA 4 , un análogo de lipoxina, estaba en fase 1 de ensayos clínicos para el tratamiento de la gingivitis oral . [ 7 ] [ 33 ]

Véase también

Referencias

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